Eine prospektive, einarmige, multizentrische klinische Phase-II-Studie zu HAIC in Kombination mit Adebrelimab und Bevacizumab bei potenziell resektablem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
2. 18-75 Jahre alt, sowohl männlich als auch weiblich.
3. Patienten mit histologisch, zytologisch oder klinisch diagnostiziertem HCC.
4. CNLC-IIb bis IIIaHCC (IIIa ist auf kombinierte Pfortaderastthrombose Ching-Stadium I/II beschränkt) der Leitlinien für die Behandlung von primärem Leberkrebs (Ausgabe 2022).
5. Sie haben zuvor keine lokale und systemische Therapie gegen HCC erhalten.
6. Mindestens eine messbare Läsion (die messbare Läsion beträgt ≥10 mm im langen Durchmesser oder ≥15 mm im kurzen Durchmesser des vergrößerten Lymphknotens im Spiral-CT-Scan gemäß RECISTv1.1).
7. Child-Pugh-Score ≤7.
8. ECOG-Score: 0–1.
9. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen.
10. Lebenswichtige Organe funktionieren gemäß den folgenden Anforderungen (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung).

(1) Routinebluttests: (außer Hämoglobin, das nicht transfundiert wurde, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder mit Medikamenten korrigiert innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l; Blutplättchen ≥ 75 x 109/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L.

(2) Biochemische Tests: (keine Albumintransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Serumalbumin ≥29 g/L; Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase-Säure-Enzym (AKP) ≤5×ULN; Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Cr-Clearance > 50 ml/min.

(3) International Normalised Ratio (INR) ≤ 2,3 oder Prothrombinzeit (PT), die den Bereich der normalen Kontrolle überschreitet ≤ 6 Sekunden.

(4) Urinprotein <2+ (wenn Urinprotein ≥2+, kann eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung durchgeführt werden und eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1,0 g kann registriert werden).

11. Wenn der Patient eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) hat: Die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss <500 IE/ml (oder <2500 Kopien/ml, wenn im Studienzentrum nur Kopien/ml verfügbar sind) sein und hat erhalten mindestens 14 Tage Anti-HBV-Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung (basierend auf dem Pflegestandard in der Region, z. B. Entecavir) und ist bereit, zum Zeitpunkt der Studienbehandlung eingeschrieben zu werden. Patienten, die Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-positiv sind, müssen eine antivirale Therapie gemäß den örtlichen Standardbehandlungsrichtlinien erhalten und ihre Leberfunktion muss innerhalb der CTCAE-Grad-1-Erhöhung liegen.

12. Die Patienten müssen zustimmen, ab dem Datum der Einverständniserklärung mindestens 120 Tage lang Verhütungsmittel anzuwenden bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments. Muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-HCG-Test gehabt haben; darf nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes hepatobiliäres duktales Zellkarzinom, sarkomatoides HCC, gemischtzelliges Karzinom und fibröses Platysmalzellkarzinom; aktive bösartige Tumoren außer HCC innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Geheilte begrenzte Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Karzinom in situ der Brust usw. können eingeschrieben werden.
2. Patienten mit kombinierter Pfortaderastthrombose vom Grad III oder höher im Cheng-Stadium.
3. Patienten, bei denen eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation geplant ist oder bereits stattgefunden hat.
4. Patienten mit klinisch symptomatischem mittelschwerem oder schwerem Aszites, der eine therapeutische Punktion oder Drainage erfordert, oder mit einem Child-Pugh-Score >2 (mit Ausnahme derjenigen, bei denen auf der Bildgebung nur eine geringe Menge Aszites zu sehen ist, die jedoch nicht von klinischen Symptomen begleitet werden); unkontrollierter oder mäßiger oder größerer Pleuraerguss oder Perikarderguss.
5. Ösophagusvarizen oder Fundusblutungen aufgrund einer portalen Hypertonie innerhalb der letzten 6 Monate; Vorhandensein schwerer (G3) Varizen, die 3 Monate vor der ersten Dosierung durch Endoskopie festgestellt wurden; Hinweise auf eine portale Hypertonie (einschließlich bildgebender Befunde einer Milzlänge von mehr als 10 cm und von weniger als 100 Blutplättchen) und ein hohes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes.
6. Arteriovenöse thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder jede andere schwere Thromboembolie in der Vorgeschichte. Implantierbare IV-Port- oder Katheter-Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose, außer zur Thrombusstabilisierung nach routinemäßiger Antikoagulationstherapie.
7. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen (z. B. Gerinnungsstörungen) oder thrombotische Tendenzen, wie z. B. bei Patienten mit Hämophilie; Derzeit oder in letzter Zeit (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) zu therapeutischen Zwecken orale oder injizierbare Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis verwendet (prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin und niedermolekularem Heparin ist zulässig).
8. aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Behandlung mit Aspirin (> 325 mg/Tag (maximale Thrombozytenaggregationshemmendosis) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.
9. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, Hirnblutungen, Hirninfarkte), Lungenembolien usw. innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Unkontrollierte kardiale klinische Symptome oder Krankheiten, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher gemäß den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang 5) oder Herzultraschall: LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) < 50 %; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die einen kardiovaskulären oder kardioembolischen Eingriff erfordert; und (5) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die einen kardiovaskulären oder kardialen Eingriff erfordert; (6) Herzerkrankung oder Erkrankung des Herzens. oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert; (5) QTc>450 ms (Männer); QTc > 470 ms (Frauen) (QTc-Intervalle wurden anhand der Fridericia-Formel berechnet; wenn das QTc abnormal war, wurden drei aufeinanderfolgende Tests in 2-Minuten-Intervallen durchgeführt und der Durchschnittswert ermittelt).
11. an Bluthochdruck leiden, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg) (basierend auf dem Durchschnitt von ≥ 2 Blutdruckwerten), was das Erreichen der oben genannten Parameter durch den Einsatz einer blutdrucksenkenden Therapie ermöglicht; wenn Sie bereits eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie hatten.
12. signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; Und
13. schwere, nicht verheilte oder klaffende Wunden und aktive Geschwüre oder unbehandelte Brüche.
14. größere chirurgische Behandlung (außer Diagnose) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren chirurgischen Behandlung während des Studienzeitraums.
15. frühere Darmobstruktion und/oder frühere klinische Anzeichen oder Symptome einer Magen-Darm-Obstruktion innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich unvollständiger Obstruktion im Zusammenhang mit einer bereits bestehenden Erkrankung oder der Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung/Sondenernährung.
16. Patienten können in die Studie aufgenommen werden, wenn Patienten mit unvollständiger Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Anzeichen/Symptomen einer Darmobstruktion zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine endgültige (chirurgische) Behandlung zur Linderung der Symptome erhalten.
17. Hinweise auf ein intraabdominelles Pneumoperitoneum, das nicht durch eine Punktion oder eine kürzlich erfolgte Operation erklärt werden kann.
18. frühere oder aktuelle Metastasen im Zentralnervensystem.
19. Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße betrifft (z. B. vollständiger Verschluss des Pfortaderstamms oder der Hohlvene aufgrund einer Tumorinvasion, was sich auf den Zusammenfluss der Milzvene und der oberen Mesenterialvene und die Aufteilung der hepatischen Pfortader in die rechte bezieht und linke Äste) oder eine zentral gelegene große mediastinale Tumormasse (<30 mm von der Crista longitudinalis entfernt).
20. diejenigen mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie.
21. aktuelle begleitende interstitielle Pneumonie oder interstitielle Lungenerkrankung oder eine Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Hormontherapie erfordert, oder andere Erkrankungen, die die Bestimmung und Behandlung einer immunbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können, wie Lungenfibrose, organische Lungenentzündung (z. B. , okklusive Bronchiektasie), Pneumokoniose, medikamentenassoziierte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder aktive Pneumonie, wie auf einem Bild einer Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs zu sehen ist. Anzeichen oder eine schwerwiegende Beeinträchtigung der Lungenfunktion bei Personen mit einer Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte im zulässigen Strahlungsfeld; aktive Tuberkulose.
22. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit Rückfallpotenzial (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonitis, Uveitis, Enterokolitis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Personen, die kontrolliert werden können durch Nur Hormonersatztherapie ist zur Einschreibung berechtigt]); Personen mit Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, wie Vitiligopsoriasis, Alopecia areata, kontrollierter Typ-I-Diabetes mellitus, der mit Insulin behandelt wird, oder Asthma, das im Kindesalter vollständig verschwunden ist und im Erwachsenenalter keinen Eingriff erfordert, können eingeschlossen werden; Asthmatiker, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren benötigen, dürfen nicht berücksichtigt werden.
23. Immunsuppressive oder systemische Hormontherapie zur Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes äquivalentes Hormon).
24. Verwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren, einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und onkolytischer oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
25. schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung; therapeutische Antibiotika, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oral oder intravenös verabreicht werden (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder zur Verschlimmerung einer COPD, sind für die Studienteilnahme berechtigt).
26. Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-infizierte Patienten).
27. Kombinierte Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Koinfektion.
28. Einnahme von Immunsuppressiva innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; Und
29. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder planen, während der Studie einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu erhalten.
30. Erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit Antitumor-Indikation oder ein Medikament mit immunmodulatorischer Wirkung.
31. vorherige Behandlung mit anderen Anti-PD-1-Antikörpern oder einer anderen Immuntherapie gegen PD-1/PD-L1.
32. Eine palliative Strahlentherapie an Nichtzielläsionen zur Symptomkontrolle ist zulässig und muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, ohne dass sich die durch Strahlentherapie verursachten unerwünschten Ereignisse bis ≤ CTCAE-Grad 1 erholen.
33. innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine andere experimentelle medikamentöse Therapie erhalten haben.
34. Nach Einschätzung des Prüfers hat der Patient andere Faktoren, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen oder dazu führen können, dass diese Studie mitten im Prozess abgebrochen werden muss, wie z. B. Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder andere schwere Krankheiten (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), die dies erfordern komorbide Behandlung, schwerwiegende Labortestanomalien, begleitet von familiären oder sozialen Faktoren, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen würden.