Uno studio clinico prospettico, a braccio singolo, multicentrico di Fase II sull'HAIC in combinazione con Adebrelimab e Bevacizumab per il carcinoma epatocellulare potenzialmente resecabile

Criterio di inclusione:

1. i pazienti si sono arruolati volontariamente nello studio e hanno firmato un modulo di consenso informato.
2. 18-75 anni, sia maschi che femmine.
3. pazienti con HCC diagnosticato istologicamente, citologicamente o clinicamente.
4. Da CNLC-IIb a IIIaHCC (IIIa è limitato alla trombosi combinata del ramo della vena porta, grado I/II di Ching) delle Linee guida per la gestione del cancro epatico primario (edizione 2022).
5. non hanno ricevuto alcuna precedente terapia locale e sistemica per l'HCC.
6. almeno una lesione misurabile (la lesione misurabile ha un diametro lungo ≥ 10 mm o un diametro corto ≥ 15 mm del linfonodo ingrandito alla TC spirale secondo RECISTv1.1).
7. Punteggio Child-Pugh ≤7.
8. Punteggio ECOG: 0~1.
9. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane.
10. Gli organi vitali funzionano in conformità con i seguenti requisiti (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).

(1) Esami del sangue di routine: (ad eccezione dell'emoglobina, che non è stata trasfusa, del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] o corretti con farmaci entro 14 giorni prima dello screening): conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L; piastrine ≥ 75 x 109/L; emoglobina ≥ 90 g/l.

(2) Test biochimici: (nessuna trasfusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening): albumina sierica ≥ 29 g/L; bilirubina totale sierica ≤1,5×limite superiore dell'intervallo normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT), enzima acido aspartato aminotransferasi (AKP) ≤5×ULN; creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 ULN o clearance del Cr > 50 ml/min.

(3) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,3 o tempo di protrombina (PT) che supera l'intervallo di controllo normale ≤ 6 secondi.

(4) Proteine ​​urinarie <2+ (se proteine ​​urinarie ≥2+, è possibile eseguire la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore (h) e arruolare la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore <1,0 g).

11. Se il paziente ha un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV): l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV deve essere <500 UI/ml (o <2500 copie/ml se presso il centro dello studio sono disponibili solo copie/ml) e ha ricevuto almeno 14 giorni di trattamento anti-HBV prima dell'inizio del trattamento in studio (basato sullo standard di cura nell'area locale, ad es. entecavir) ed è disposto ad essere arruolato al momento del trattamento in studio. I pazienti positivi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) devono ricevere una terapia antivirale secondo le linee guida terapeutiche locali standard e avere una funzionalità epatica entro un aumento di grado 1 CTCAE.

12. I pazienti devono accettare di utilizzare la contraccezione per almeno 120 giorni dalla data del consenso informato fino all'ultima dose del farmaco in studio. Deve aver avuto un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; non deve allattare.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma epatobiliare duttale noto, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma fibroso a cellule platismali; tumori maligni attivi diversi dall'HCC entro 5 anni o contemporaneamente. Possono essere arruolati tumori limitati curati, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamoso della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella, ecc.
2. Pazienti con trombosi combinata del ramo della vena porta di grado III o superiore nello stadiazione di Cheng.
3. Pazienti che stanno per sottoporsi o sono stati precedentemente sottoposti a trapianto di organo o di midollo osseo allogenico.
4. Pazienti con ascite moderata o grave clinicamente sintomatica che richiede puntura o drenaggio terapeutico o punteggio Child-Pugh > 2 (ad eccezione di quelli con solo una piccola quantità di ascite all'imaging ma non accompagnata da sintomi clinici); quantità incontrollata o moderata o più di versamento pleurico o versamento pericardico.
5. Varici esofagee o sanguinamento del fondo dovuto a ipertensione portale negli ultimi 6 mesi; Presenza di varici gravi (G3) rilevate mediante endoscopia 3 mesi prima della dose iniziale; Evidenza di ipertensione portale (compresi i risultati dell'imaging della milza più lunga di 10 cm e delle piastrine inferiori a 100) e alto rischio di sanguinamento valutato dallo sperimentatore.
6. Eventi tromboembolici arterovenosi negli ultimi 6 mesi, inclusi infarto miocardico, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda o qualsiasi altra storia di grave tromboembolia. Trombosi derivata da catetere o porta IV impiantabile o trombosi venosa superficiale, ad eccezione della stabilizzazione del trombo dopo terapia anticoagulante di routine.
7. Sanguinamento ereditario o acquisito noto (ad es. disturbi della coagulazione) o tendenze trombotiche, come nei pazienti con emofilia; Attualmente utilizza o ha recentemente utilizzato (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) per scopi terapeutici anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o farmaci trombolitici (è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio ed eparina a basse molecole).
8. trattamento attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) con aspirina (>325 mg/giorno (dose antipiastrinica massima) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
9. Eventi trombotici o embolici, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc., entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Sintomi clinici o malattie cardiache non controllate, quali: (1) insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) (vedere Allegato 5) o ecografia cardiaca: LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) < 50%; (2) angina pectoris instabile; (3) infarto miocardico entro 1 anno prima dell'inizio dello studio; (4) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede un intervento cardiovascolare o cardioembolico; e (5) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede un intervento cardiovascolare o cardiaco; (6) malattia cardiaca o malattia del cuore. o aritmia ventricolare che richiede trattamento o intervento; (5) QTc>450 ms (uomini); QTc>470ms (donne) (gli intervalli QTc sono stati calcolati utilizzando la formula di Fridericia; se il QTc era anomalo, sono stati eseguiti tre test consecutivi a intervalli di 2 minuti e è stato preso il valore medio).
11. soffre di ipertensione che non è ben controllata dai farmaci antipertensivi (pressione sistolica ≥ 140 mmHg o pressione diastolica ≥ 90 mmHg) (basata sulla media di ≥ 2 valori di pressione arteriosa), consentendo il raggiungimento dei parametri di cui sopra attraverso l'uso della terapia antipertensiva; hanno avuto una precedente crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
12. malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; E
13. ferite gravi, non cicatrizzate o aperte e ulcere attive o fratture non trattate.
14. trattamento chirurgico maggiore (diverso da quello diagnostico) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità prevista di trattamento chirurgico maggiore durante il periodo di studio.
15. precedente ostruzione intestinale e/o precedenti segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa un'ostruzione incompleta correlata a una condizione preesistente o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda.
16. I pazienti possono essere arruolati nello studio se al momento della diagnosi iniziale i pazienti con ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segni/sintomi di ostruzione intestinale ricevono un trattamento definitivo (chirurgico) per ridurre i sintomi.
17. evidenza di un pneumoperitoneo intra-addominale che non può essere spiegato da una puntura o da un intervento chirurgico recente.
18. metastasi pregresse o attuali del sistema nervoso centrale.
19. Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o i vasi sanguigni (ad esempio, occlusione completa del tronco portale o della vena cava dovuta a invasione tumorale, che si riferisce alla confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore e alla divisione della vena porta epatica in destra e rami di sinistra) o una grande massa tumorale mediastinica localizzata centralmente (<30 mm dalla cresta longitudinale).
20. quelli con una storia di encefalopatia epatica.
21. attuale concomitante polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o una precedente storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altre condizioni che possono interferire con la determinazione e la gestione della tossicità polmonare immuno-correlata come fibrosi polmonare, polmonite organica (ad es. , bronchiectasie occlusive), pneumoconiosi, polmonite associata a farmaci, polmonite idiopatica o polmonite attiva osservata su un'immagine di tomografia computerizzata (TC) del torace di screening. Evidenza o funzionalità polmonare gravemente compromessa in soggetti con una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni consentito; tubercolosi attiva.
22. presenza di malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva (incluse, ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterocolite, infiammazione della ghiandola pituitaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [soggetti che possono essere controllati da sono ammissibili all'arruolamento solo la terapia ormonale sostitutiva]); possono essere inclusi soggetti con patologie cutanee che non richiedono trattamento sistemico come vitiligopsoriasi, alopecia areata, diabete mellito di tipo I controllato trattato con insulina o asma che si è completamente risolta nell'infanzia e non richiede alcun intervento in età adulta; gli asmatici che necessitano di intervento medico con broncodilatatori potrebbero non essere inclusi.
23. Terapia immunosoppressiva o ormonale sistemica per immunosoppressione nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone equipotente).
24. Uso di potenti induttori del CYP3A4/CYP2C19 inclusa rifampicina (e suoi analoghi) e inibitori oncolitici o potenti del CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
25. infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave; antibiotici terapeutici somministrati per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione dell'infezione del tratto urinario o dell'esacerbazione della BPCO sono idonei a partecipare allo studio).
26. Pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (ad esempio, pazienti con infezione da HIV).
27. Coinfezione combinata da epatite B ed epatite C.
28. Uso di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose; E
29. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o ha pianificato di ricevere un vaccino vivo attenuato durante lo studio.
30. Hanno ricevuto un medicinale tradizionale cinese con indicazione antitumorale o un farmaco con effetti immunomodulatori entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
31. precedente trattamento con altri anticorpi anti-PD-1 o altra immunoterapia mirata a PD-1/PD-L1.
32. la radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio per il controllo dei sintomi è consentita e deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, senza recupero dagli eventi avversi indotti dalla radioterapia a ≤ grado 1 CTCAE.
33. hanno ricevuto altra terapia farmacologica sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
34. A giudizio dello sperimentatore, il paziente presenta altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o causare l'interruzione forzata dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (comprese malattie psichiatriche) che richiedono trattamento in comorbidità, gravi anomalie dei test di laboratorio, accompagnati da fattori familiari o sociali che potrebbero influire sulla sicurezza del paziente.