Une étude clinique prospective, à un seul bras et multicentrique de phase II sur l'HAIC en association avec l'adebrelimab et le bevacizumab pour le carcinome hépatocellulaire potentiellement résécable

Critère d'intégration:

1. les patients se sont volontairement inscrits à l’étude et ont signé un formulaire de consentement éclairé.
2. 18-75 ans, hommes et femmes.
3. patients atteints de CHC diagnostiqué histologiquement, cytologiquement ou cliniquement.
4. CNLC-IIb à IIIaHCC (IIIa est limité à la thrombose combinée des branches de la veine porte, stade de Ching de grade I/II) des lignes directrices pour la prise en charge du cancer primitif du foie (édition 2022).
5. ne pas avoir reçu de traitement local et systémique préalable pour le CHC.
6. au moins une lésion mesurable (la lésion mesurable mesure ≥ 10 mm de diamètre long ou ≥ 15 mm de diamètre court d'un ganglion lymphatique hypertrophié au scanner en spirale selon RECISTv1.1).
7. Score de Child-Pugh ≤7.
8. Score ECOG : 0 ~ 1.
9. Survie attendue ≥12 semaines.
10. Les organes vitaux fonctionnent conformément aux exigences suivantes (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude).

(1) Tests sanguins de routine : (sauf hémoglobine, qui n'a pas été transfusée, facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] ou corrigée par un médicament dans les 14 jours précédant le dépistage) : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥ 75 x 109/L ; hémoglobine ≥ 90 g/L.

(2) Tests biochimiques : (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) : albumine sérique ≥29 g/L ; bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la plage normale (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT), enzyme acide aspartate aminotransférase (AKP) ≤5 × LSN ; créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 LSN ou clairance du Cr > 50 ml/min.

(3) Rapport normalisé international (INR) ≤ 2,3 ou temps de prothrombine (PT) dépassant la plage de contrôle normal ≤ 6 secondes.

(4) Protéines urinaires <2+ (si protéines urinaires ≥2+, une quantification des protéines urinaires sur 24 heures (h) peut être effectuée et une quantification des protéines urinaires sur 24 heures <1,0 g peut être inscrite).

11. Si le patient est infecté par le virus de l'hépatite B (VHB) : l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB doit être < 500 UI/mL (ou < 2 500 copies/mL si seules des copies/mL sont disponibles au centre d'étude) et a reçu au moins 14 jours de traitement anti-VHB avant le début du traitement à l'étude (en fonction de la norme de soins dans la région, par exemple l'entécavir) et est disposé à être inscrit au moment du traitement à l'étude. Les patients qui sont positifs à l'acide ribonucléique (ARN) pour le virus de l'hépatite C (VHC) doivent recevoir un traitement antiviral conformément aux directives de traitement locales standard et avoir une fonction hépatique d'élévation de grade 1 CTCAE.

12. Les patients doivent accepter d'utiliser une contraception pendant au moins 120 jours à compter de la date du consentement éclairé jusqu'à la dernière dose du médicament à l'étude. Doit avoir subi un test sérique HCG négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ; ne doit pas allaiter.

Critère d'exclusion:

1. Carcinome à cellules canalaires hépatobiliaires connu, CHC sarcomatoïde, carcinome à cellules mixtes et carcinome à cellules fibreuses platysmales ; tumeurs malignes actives autres que le CHC dans les 5 ans ou en même temps. Des tumeurs limitées guéries, telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome in situ du sein, etc. peuvent être inscrits.
2. Patients présentant une thrombose combinée des branches de la veine porte de grade III ou supérieur selon le stade de Cheng.
3. Patients qui vont subir ou ont déjà subi une transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique.
4. Patients présentant une ascite cliniquement symptomatique modérée ou sévère nécessitant une ponction ou un drainage thérapeutique ou un score de Child-Pugh > 2 (sauf ceux présentant seulement une petite quantité d'ascite à l'imagerie mais non accompagnée de symptômes cliniques) ; quantité incontrôlée ou modérée ou plus d'épanchement pleural ou d'épanchement péricardique.
5. Varices œsophagiennes ou saignement fundique dus à une hypertension portale au cours des 6 derniers mois ; Présence de varices sévères (G3) détectées par endoscopie 3 mois avant l'administration initiale ; Preuve d'hypertension portale (y compris les résultats d'imagerie de la rate de plus de 10 cm de longueur et des plaquettes de moins de 100) et risque élevé de saignement tel qu'évalué par l'investigateur.
6. Événements thromboemboliques artério-veineux au cours des 6 derniers mois, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou tout autre antécédent de thromboembolie grave. Thrombose dérivée d'un port IV implantable ou d'un cathéter, ou thrombose veineuse superficielle, sauf pour la stabilisation du thrombus après un traitement anticoagulant de routine.
7. Saignements héréditaires ou acquis connus (par exemple, troubles de la coagulation) ou tendances thrombotiques, comme chez les patients hémophiles ; Vous utilisez actuellement ou avez récemment (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) utilisé à des fins thérapeutiques des médicaments anticoagulants ou thrombolytiques oraux ou injectables à dose complète (l'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose, d'héparine à faible molécule est autorisée).
8. traitement actuel ou récent (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) par aspirine (> 325 mg/jour (dose antiplaquettaire maximale) ou dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.
9. Événements thrombotiques ou emboliques, tels que les accidents vasculaires cérébraux (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), embolie pulmonaire, etc., dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
10. Symptômes ou maladies cliniques cardiaques non contrôlés, tels que : (1) Insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) (voir Annexe 5) ou échographie cardiaque : FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 50 % ; (2) angine de poitrine instable ; (3) infarctus du myocarde dans l'année précédant le début de l'étude ; (4) arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant une intervention cardiovasculaire ou cardioembolique ; et (5) arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant une intervention cardiovasculaire ou cardiaque ; (6) maladie cardiaque ou maladie du cœur. ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ou une intervention ; (5) QTc>450 ms (hommes) ; QTc> 470 ms (femmes) (les intervalles QTc ont été calculés à l'aide de la formule de Fridericia ; si le QTc était anormal, trois tests consécutifs ont été effectués à 2 minutes d'intervalle et la valeur moyenne a été prise).
11. souffrez d'hypertension qui n'est pas bien contrôlée par des médicaments antihypertenseurs (TA systolique ≥ 140 mmHg ou TA diastolique ≥ 90 mmHg) (sur la base de la moyenne de ≥ 2 lectures de TA), permettant l'atteinte des paramètres ci-dessus grâce à l'utilisation d'un traitement antihypertenseur ; avez déjà eu une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive.
12. maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; et
13. plaies graves, non cicatrisées ou béantes et ulcères actifs ou fractures non traitées.
14. traitement chirurgical majeur (autre que diagnostique) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou le besoin anticipé d'un traitement chirurgical majeur pendant la période d'étude.
15. obstruction intestinale antérieure et/ou signes ou symptômes cliniques antérieurs d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris une obstruction incomplète liée à une affection préexistante ou nécessitant une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde/alimentation par sonde.
16. Les patients peuvent être inclus dans l'étude si, au moment du diagnostic initial, les patients présentant un syndrome d'obstruction incomplète/d'obstruction/des signes/symptômes d'obstruction intestinale reçoivent un traitement (chirurgical) définitif pour atténuer les symptômes.
17. preuve d'un pneumopéritoine intra-abdominal qui ne peut être expliqué par une ponction ou une intervention chirurgicale récente.
18. métastases antérieures ou actuelles du système nerveux central.
19. Maladie métastatique impliquant les principales voies respiratoires ou vaisseaux sanguins (par exemple, occlusion complète du tronc porte ou de la veine cave due à une invasion tumorale, qui fait référence à la confluence de la veine splénique et de la veine mésentérique supérieure, et à la division de la veine porte hépatique en droite et branches gauches) ou une grande masse tumorale médiastinale située au centre (<30 mm de la crête longitudinale).
20. ceux ayant des antécédents d’encéphalopathie hépatique.
21. une pneumonie interstitielle ou une maladie pulmonaire interstitielle concomitante actuelle, ou des antécédents de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement hormonal, ou d'autres conditions qui peuvent interférer avec la détermination et la gestion de la toxicité pulmonaire d'origine immunitaire telle que la fibrose pulmonaire, la pneumonie organique (par ex. , bronchectasie occlusive), pneumoconiose, pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie idiopathique ou pneumonie active observée sur une image de tomodensitométrie thoracique (TDM) de dépistage Preuve d'une fonction pulmonaire gravement altérée chez les sujets ayant des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement autorisé ; tuberculose active.
22. présence d'une maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune avec risque de rechute (y compris, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumopathie interstitielle, uvéite, entérocolite, inflammation de l'hypophyse, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [sujets pouvant être contrôlés par seuls les traitements hormonaux substitutifs sont éligibles à l'inscription]); les sujets souffrant d'affections cutanées qui ne nécessitent pas de traitement systémique comme le vitiligopsoriasis, la pelade, le diabète sucré de type I contrôlé traité par insuline ou l'asthme complètement résolu dans l'enfance et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte peuvent être inclus ; les asthmatiques nécessitant une intervention médicale avec des bronchodilatateurs peuvent ne pas être inclus.
23. Traitement hormonal immunosuppresseur ou systémique pour l'immunosuppression dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (dose > 10 mg/jour de prednisone ou autre hormone équipotente).
24. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19, y compris la rifampicine (et ses analogues) et des inhibiteurs oncolytiques ou puissants du CYP3A4/CYP2C19 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
25. infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie sévère ; antibiotiques thérapeutiques administrés par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une exacerbation de la BPCO sont éligibles pour la participation à l'étude).
26. Patients présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis (par exemple, patients infectés par le VIH).
27. Co-infection combinée hépatite B et hépatite C.
28. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose ; et
29. Vous avez reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou prévoyez de recevoir un vaccin vivant atténué pendant l'étude.
30. A reçu un médicament traditionnel chinois avec une indication antitumorale ou un médicament ayant des effets immunomodulateurs dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
31. traitement antérieur avec d'autres anticorps anti-PD-1 ou autre immunothérapie ciblant PD-1/PD-L1.
32. la radiothérapie palliative des lésions non ciblées pour le contrôle des symptômes est autorisée et doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant le début de l'utilisation du traitement à l'étude, sans récupération des événements indésirables induits par la radiothérapie à un grade ≤ CTCAE 1.
33. avoir reçu un autre traitement médicamenteux expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
34. De l'avis de l'investigateur, le patient présente d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude ou de forcer l'arrêt de cette étude à mi-parcours, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris les maladies psychiatriques) qui nécessitent traitement comorbide, anomalies graves des tests de laboratoire, accompagnés de facteurs familiaux ou sociaux qui pourraient affecter la sécurité du patient.