Um estudo clínico prospectivo, multicêntrico de fase II, de braço único, de HAIC em combinação com adebrelimabe e bevacizumabe para carcinoma hepatocelular potencialmente ressecável

Critério de inclusão:

1. os pacientes se inscreveram voluntariamente no estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
2. 18 a 75 anos, homens e mulheres.
3. pacientes com CHC diagnosticado histologicamente, citologicamente ou clinicamente.
4. CNLC-IIb a IIIaHCC (IIIa é limitado à trombose combinada de ramos da veia porta, estadiamento grau I/II de Ching) das Diretrizes para o Tratamento do Câncer Primário de Fígado (edição de 2022).
5. não ter recebido qualquer terapia local e sistêmica anterior para CHC.
6. pelo menos uma lesão mensurável (a lesão mensurável é ≥10 mm no diâmetro longo ou ≥15 mm no diâmetro curto do linfonodo aumentado na tomografia computadorizada espiral de acordo com RECISTv1.1).
7. Pontuação de Child-Pugh ≤7.
8. Pontuação ECOG:0~1.
9. Sobrevida esperada ≥12 semanas.
10. Os órgãos vitais funcionam de acordo com os seguintes requisitos (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo).

(1) Exames de sangue de rotina: (exceto hemoglobina, que não foi transfundida, fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF], ou corrigido com medicação nos 14 dias anteriores à triagem): contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 75 x 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L.

(2) Exames bioquímicos: (sem transfusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem): albumina sérica ≥29g/L; bilirrubina total sérica ≤1,5×limite superior da faixa normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT), enzima ácida aspartato aminotransferase (AKP) ≤5×ULN; creatinina sérica (Cr) ≤1,5ULN ou depuração de Cr >50mL/min.

(3) Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2,3 ou tempo de protrombina (TP) excedendo a faixa de controle normal ≤ 6 segundos.

(4) Proteína urinária <2+ (se proteína urinária ≥2+, quantificação de proteína urinária de 24 horas (h) pode ser realizada e quantificação de proteína urinária de 24 horas <1,0 g pode ser inscrita).

11. Se o paciente tiver infecção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB): o ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB deve ser <500 UI/mL (ou <2.500 cópias/mL se apenas cópias/mL estiverem disponíveis no centro de estudo) e tiver recebido pelo menos 14 dias de tratamento anti-HBV antes do início do tratamento do estudo (com base no padrão de atendimento na área local, por exemplo, entecavir) e está disposto a ser inscrito no momento do tratamento do estudo. Os pacientes com ácido ribonucleico (RNA) positivo para o vírus da hepatite C (HCV) devem estar recebendo terapia antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento locais padrão e ter função hepática dentro da elevação de grau 1 do CTCAE.

12. Os pacientes devem concordar em usar anticoncepcionais por pelo menos 120 dias a partir da data do consentimento informado até a última dose do medicamento do estudo. Deve ter tido um teste sérico de HCG negativo 7 dias antes do início do tratamento do estudo; não deve estar amamentando.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma de células ductais hepatobiliares conhecido, CHC sarcomatóide, carcinoma de células mistas e carcinoma fibroso de células platismais; tumores malignos ativos diferentes do CHC dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Tumores limitados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma escamoso da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, etc.
2. Pacientes com trombose combinada de ramo da veia porta de grau III ou superior no estadiamento de Cheng.
3. Pacientes que vão se submeter ou já foram submetidos a transplante de órgão ou medula óssea alogênica.
4. Pacientes com ascite moderada ou grave clinicamente sintomática que requer punção ou drenagem terapêutica ou escore de Child-Pugh >2 (exceto aqueles com apenas uma pequena quantidade de ascite nos exames de imagem, mas não acompanhada de sintomas clínicos); quantidade não controlada ou moderada ou mais de derrame pleural ou derrame pericárdico.
5. Varizes esofágicas ou sangramento de fundo devido a hipertensão portal nos últimos 6 meses; Presença de varizes graves (G3) detectadas por endoscopia 3 meses antes da dosagem inicial; Evidência de hipertensão portal (incluindo achados de imagem de baço com mais de 10 cm de comprimento e plaquetas com menos de 100) e alto risco de sangramento conforme avaliado pelo investigador.
6. Eventos tromboembólicos arteriovenosos nos últimos 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outra história de tromboembolismo grave. Trombose derivada de porta intravenosa implantável ou cateter ou trombose venosa superficial, exceto para estabilização do trombo após terapia anticoagulante de rotina.
7. Sangramento hereditário ou adquirido conhecido (por exemplo, distúrbios de coagulação) ou tendências trombóticas, como em pacientes com hemofilia; Atualmente usando ou recentemente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) usado para fins terapêuticos em dose completa de anticoagulante oral ou injetável ou medicamentos trombolíticos (o uso profilático de aspirina em baixas doses, heparina de baixa molécula é permitido).
8. tratamento atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) com aspirina (>325 mg/dia (dose antiplaquetária máxima) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
9. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
10. Sintomas clínicos ou doenças cardíacas não controladas, como: (1) insuficiência cardíaca de classe II ou superior de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA) (ver Anexo 5) ou ultrassonografia cardíaca: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) < 50%; (2) angina de peito instável; (3) infarto do miocárdio no período de 1 ano antes do início do estudo; (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer intervenção cardiovascular ou cardioembólica; e (5) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer intervenção cardiovascular ou cardíaca; (6) doença cardíaca ou doença cardíaca. ou arritmia ventricular que requer tratamento ou intervenção; (5) QTc>450ms (homens); QTc>470ms (mulheres) (os intervalos QTc foram calculados pela fórmula de Fridericia; se o QTc estivesse alterado, eram realizados três testes consecutivos com intervalo de 2 minutos e o valor médio era obtido).
11. ter hipertensão não bem controlada com medicação anti-hipertensiva (PA sistólica ≥140 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg) (com base na média de ≥2 leituras de PA), permitindo o alcance dos parâmetros acima através do uso de terapia anti-hipertensiva; teve uma crise hipertensiva anterior ou encefalopatia hipertensiva.
12. doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo; e
13. feridas graves, não cicatrizadas ou abertas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas.
14. tratamento cirúrgico de grande porte (exceto diagnóstico) nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou necessidade prevista de tratamento cirúrgico de grande porte durante o período do estudo.
15. obstrução intestinal anterior e/ou sinais ou sintomas clínicos anteriores de obstrução gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo obstrução incompleta relacionada a uma condição pré-existente ou requerendo hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda/alimentação por sonda.
16. Os pacientes podem ser incluídos no estudo se, no momento do diagnóstico inicial, os pacientes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal receberem tratamento definitivo (cirúrgico) para diminuir os sintomas.
17. evidência de pneumoperitônio intra-abdominal que não pode ser explicado por punção ou cirurgia recente.
18. metástases anteriores ou atuais do sistema nervoso central.
19. Doença metastática envolvendo as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos (por exemplo, oclusão completa do tronco portal ou veia cava devido à invasão tumoral, que se refere à confluência da veia esplênica e da veia mesentérica superior, e à divisão da veia porta hepática em veia porta direita e ramos esquerdos) ou uma grande massa tumoral mediastinal localizada centralmente (<30 mm da crista longitudinal).
20. aqueles com história de encefalopatia hepática.
21. pneumonia intersticial concomitante atual ou doença pulmonar intersticial, ou história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que necessite de terapia hormonal, ou outras condições que possam interferir na determinação e tratamento da toxicidade pulmonar imunomediada, como fibrose pulmonar, pneumonia orgânica (por exemplo, , bronquiectasia oclusiva), pneumoconiose, pneumonia associada a medicamentos, pneumonia idiopática ou pneumonia ativa, conforme observado em uma imagem de tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem. Evidência de função pulmonar gravemente prejudicada em indivíduos com histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação permitido; tuberculose ativa.
22. presença de doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com potencial de recidiva (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonite intersticial, uveíte, enterocolite, inflamação da glândula pituitária, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [indivíduos que podem ser controlados por apenas terapia de reposição hormonal são elegíveis para inscrição]); indivíduos com doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico, como vitiligopsoríase, alopecia areata, diabetes mellitus tipo I controlado tratado com insulina ou asma que foi completamente resolvida na infância e não requer qualquer intervenção na idade adulta podem ser incluídos; asmáticos que necessitam de intervenção médica com broncodilatadores podem não ser incluídos.
23. Terapia hormonal imunossupressora ou sistêmica para imunossupressão nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo (dose> 10 mg/dia de prednisona ou outro hormônio equipotente).
24. Uso de indutores fortes do CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e inibidores oncolíticos ou fortes do CYP3A4/CYP2C19 nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
25. infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave; antibióticos terapêuticos administrados por via oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou exacerbação da DPOC são elegíveis para participação no estudo).
26. Pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (por exemplo, pacientes infectados pelo HIV).
27. Coinfecção combinada de hepatite B e hepatite C.
28. Uso de medicamentos imunossupressores nas 4 semanas anteriores à primeira dose; e
29. Recebeu vacina viva atenuada 4 semanas antes da primeira dose ou planeja receber vacina viva atenuada durante o estudo.
30. Recebeu um medicamento tradicional chinês com indicação antitumoral ou um medicamento com efeitos imunomoduladores nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
31. tratamento prévio com outros anticorpos anti-PD-1 ou outra imunoterapia direcionada a PD-1/PD-L1.
32. radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controle de sintomas é permitida e deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do uso do tratamento do estudo, sem recuperação de eventos adversos induzidos por radioterapia para ≤ grau 1 CTCAE.
33. receberam outra terapia medicamentosa experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
34. No julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou fazer com que este estudo seja forçado a ser encerrado no meio do caminho, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que exigem tratamento comórbido, anormalidades graves nos exames laboratoriais, acompanhadas de fatores familiares ou sociais que afetariam a segurança do paciente.