Un estudio clínico de fase II prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo, de HAIC en combinación con adebrelimab y bevacizumab para el carcinoma hepatocelular potencialmente resecable

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes se inscribieron voluntariamente en el estudio y firmaron un formulario de consentimiento informado.
2. 18-75 años, tanto hombres como mujeres.
3. pacientes con CHC diagnosticado histológica, citológica o clínicamente.
4. CNLC-IIb a IIIaHCC (IIIa se limita a la trombosis combinada de la rama de la vena porta, estadificación de Ching de grado I/II) de las Directrices para el tratamiento del cáncer primario de hígado (edición de 2022).
5. no haber recibido ninguna terapia local y sistémica previa para el CHC.
6. al menos una lesión medible (la lesión medible es ≥10 mm de diámetro largo o ≥15 mm de diámetro corto de un ganglio linfático agrandado en una tomografía computarizada en espiral según RECISTv1.1).
7. Puntuación de Child-Pugh ≤7.
8. Puntuación ECOG: 0~1.
9. Supervivencia esperada ≥12 semanas.
10. Los órganos vitales funcionan de acuerdo con los siguientes requisitos (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).

(1) Análisis de sangre de rutina: (excepto hemoglobina, que no ha sido transfundida, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] o corregida con medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la evaluación): recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; plaquetas ≥ 75 x 109/L; hemoglobina ≥ 90 g/L.

(2) Pruebas bioquímicas: (sin transfusión de albúmina dentro de los 14 días anteriores a la selección): albúmina sérica ≥29 g/l; bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× límite superior del rango normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT), enzima ácida aspartato aminotransferasa (AKP) ≤5 × LSN; Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​LSN o aclaramiento de Cr >50 ml/min.

(3) Relación normalizada internacional (INR) ≤ 2,3 o tiempo de protrombina (PT) que exceda el rango de control normal ≤ 6 segundos.

(4) Proteína en orina <2+ (si proteína en orina ≥2+, se puede realizar la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas (h) y se puede inscribir la cuantificación de proteínas en orina de 24 h <1,0 g).

11. Si el paciente tiene infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB): el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB debe ser <500 UI/mL (o <2500 copias/mL si solo hay copias/mL disponibles en el centro del estudio) y haber recibido al menos 14 días de tratamiento anti-VHB antes del inicio del tratamiento del estudio (según el estándar de atención en el área local, por ejemplo, entecavir) y está dispuesto a inscribirse en el momento del tratamiento del estudio. Los pacientes con ácido ribonucleico (ARN) positivo para el virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir terapia antiviral de acuerdo con las pautas de tratamiento locales estándar y tener una función hepática dentro de la elevación de grado 1 de CTCAE.

12. Las pacientes deben aceptar utilizar anticonceptivos durante al menos 120 días desde la fecha del consentimiento informado hasta la última dosis del fármaco del estudio. Debe haber tenido una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; no debe estar amamantando.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma de células ductales hepatobiliares conocido, CHC sarcomatoide, carcinoma de células mixtas y carcinoma de células fibrosas del platisma; Tumores malignos activos distintos del CHC dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Se pueden inscribir tumores limitados curados, tales como carcinoma de células basales de piel, carcinoma escamoso de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de mama, etc.
2. Pacientes con trombosis combinada de la rama de la vena porta de grado III o superior en la estadificación de Cheng.
3. Pacientes que van a ser sometidos o se han sometido previamente a un trasplante de órgano o alogénico de médula ósea.
4. Pacientes con ascitis moderada o grave clínicamente sintomática que requiere punción o drenaje terapéutico o puntuación de Child-Pugh >2 (excepto aquellos con solo una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes pero que no está acompañada de síntomas clínicos); Cantidad no controlada o moderada o más de derrame pleural o derrame pericárdico.
5. Várices esofágicas o sangrado del fondo uterino debido a hipertensión portal en los últimos 6 meses; Presencia de várices graves (G3) detectadas mediante endoscopia 3 meses antes de la dosis inicial; Evidencia de hipertensión portal (incluidos hallazgos de imágenes de bazo de más de 10 cm de longitud y plaquetas menos de 100) y alto riesgo de hemorragia según la evaluación del investigador.
6. Eventos tromboembólicos arteriovenosos en los últimos 6 meses, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro antecedente de tromboembolismo grave. Trombosis derivada del puerto intravenoso implantable o del catéter, o trombosis venosa superficial, excepto para la estabilización del trombo después de la terapia de anticoagulación de rutina.
7. Sangrado hereditario o adquirido conocido (p. ej., trastornos de la coagulación) o tendencias trombóticas, como en pacientes con hemofilia; Actualmente usa o ha usado recientemente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) con fines terapéuticos medicamentos anticoagulantes o trombolíticos orales o inyectables en dosis completa (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas, heparina de baja molécula).
8. tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) con aspirina (>325 mg/día (dosis antiplaquetaria máxima) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
9. Eventos trombóticos o embólicos, como accidentes cerebrovasculares (incluido ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Síntomas o enfermedades clínicas cardíacas no controladas, tales como: (1) insuficiencia cardíaca Clase II o superior según los criterios de la New York Heart Association (NYHA) (ver Anexo 5) o ultrasonido cardíaco: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) < 50%; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio dentro del año anterior al inicio del estudio; (4) arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiere una intervención cardiovascular o cardioembólica; y (5) arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiere una intervención cardiovascular o cardíaca; (6) enfermedad cardíaca o enfermedad del corazón. o arritmia ventricular que requiere tratamiento o intervención; (5) QTc>450 ms (hombres); QTc>470ms (mujeres) (los intervalos QTc se calcularon mediante la fórmula de Fridericia; si el QTc era anormal se realizaron tres pruebas consecutivas con intervalos de 2 minutos y se tomó el valor promedio).
11. tiene hipertensión que no está bien controlada con medicamentos antihipertensivos (PA sistólica ≥140 mmHg o PA diastólica ≥90 mmHg) (basado en el promedio de ≥2 lecturas de PA), lo que permite alcanzar los parámetros anteriores mediante el uso de terapia antihipertensiva; haber tenido una crisis hipertensiva previa o encefalopatía hipertensiva.
12. enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; y
13. Heridas graves, sin cicatrizar o abiertas y úlceras activas o fracturas no tratadas.
14. tratamiento quirúrgico mayor (que no sea de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad anticipada de tratamiento quirúrgico mayor durante el período del estudio.
15. obstrucción intestinal previa y/o signos o síntomas clínicos previos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la obstrucción incompleta relacionada con una condición preexistente o que requiera hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda/alimentación por sonda.
16. Los pacientes pueden inscribirse en el estudio si en el momento del diagnóstico inicial los pacientes con obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/signos/síntomas de obstrucción intestinal reciben tratamiento (quirúrgico) definitivo para disminuir los síntomas.
17. evidencia de un neumoperitoneo intraabdominal que no puede explicarse por punción o cirugía reciente.
18. Metástasis previas o actuales en el sistema nervioso central.
19. Enfermedad metastásica que afecta las vías respiratorias o los vasos sanguíneos principales (p. ej., oclusión completa del tronco porta o la vena cava debido a la invasión tumoral, que se refiere a la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior, y la división de la vena porta hepática en derecha e izquierda) o una gran masa tumoral mediastínica de localización central (<30 mm de la cresta longitudinal).
20. aquellos con antecedentes de encefalopatía hepática.
21. neumonía intersticial concomitante actual o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia hormonal, u otras condiciones que puedan interferir con la determinación y el tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunológico, como fibrosis pulmonar, neumonía orgánica (p. ej. , bronquiectasias oclusivas), neumoconiosis, neumonía asociada a medicamentos, neumonía idiopática o neumonía activa como se ve en una imagen de tomografía computarizada (TC) de tórax de detección Evidencia o función pulmonar gravemente deteriorada en sujetos con antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación permitido; tuberculosis activa.
22. presencia de enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recaída (que incluyen, entre otros: hepatitis autoinmune, neumonitis intersticial, uveítis, enterocolitis, inflamación de la glándula pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [sujetos que pueden ser controlados por la terapia de reemplazo hormonal solo son elegibles para inscripción]); Se pueden incluir sujetos con afecciones de la piel que no requieran tratamiento sistémico como vitiligopsoriasis, alopecia areata, diabetes mellitus tipo I controlada tratada con insulina o asma que se haya resuelto completamente en la infancia y no requiera ninguna intervención en la edad adulta; Es posible que no se incluyan los asmáticos que requieran intervención médica con broncodilatadores.
23. Terapia hormonal inmunosupresora o sistémica para la inmunosupresión dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (dosis >10 mg/día de prednisona u otra hormona equipotente).
24. Uso de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19, incluida rifampicina (y sus análogos) e inhibidores oncolíticos o potentes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
25. infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; antibióticos terapéuticos administrados por vía oral o intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones del tracto urinario o exacerbación de la EPOC son elegibles para participar en el estudio).
26. Pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., pacientes infectados por VIH).
27. Coinfección combinada de hepatitis B y hepatitis C.
28. Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis; y
29. Recibió vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o planea recibir vacuna viva atenuada durante el estudio.
30. Recibió una medicina tradicional china con indicación antitumoral o un fármaco con efectos inmunomoduladores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
31. tratamiento previo con otros anticuerpos anti-PD-1 u otra inmunoterapia dirigida a PD-1/PD-L1.
32. Se permite la radioterapia paliativa en lesiones no objetivo para el control de los síntomas y debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio del uso del tratamiento del estudio, sin recuperación de los eventos adversos inducidos por la radioterapia hasta ≤ CTCAE grado 1.
33. haber recibido otra terapia con medicamentos experimentales dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
34. A juicio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o hacer que este se vea obligado a finalizar a mitad de camino, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas enfermedades psiquiátricas) que requieren tratamiento comórbido, anomalías graves en las pruebas de laboratorio, acompañadas de factores familiares o sociales que afectarían la seguridad del paciente.