HAIC 联合 Adebrelimab 和 Bevacizumab 治疗潜在可切除肝细胞癌的前瞻性、单臂、多中心 II 期临床研究

纳入标准：

1. 患者自愿参加研究并签署知情同意书。
2. 18-75岁，男女不限。
3. 通过组织学、细胞学或临床诊断的 HCC 患者。
4. 《原发性肝癌治疗指南（2022年版）》CNLC-IIb至IIIaHCC（IIIa仅限于合并门静脉分支血栓Ching分期I/II级）。
5. 之前未接受过任何针对 HCC 的局部和全身治疗。
6. 至少1个可测量病灶（根据RECISTv1.1，螺旋CT扫描肿大淋巴结长径≥10mm或短径≥15mm）。
7. Child-Pugh 评分≤7。
8. ECOG评分：0~1。
9. 预期生存≥12周。
10. 重要器官功能符合以下要求（研究治疗开始前 7 天内）。

（1）血常规检查：（筛查前14天内未输血、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或药物纠正的血红蛋白除外）：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥75×109/L；血红蛋白≥90克/升。

（2）生化检查：（筛查前14天内未输注白蛋白）：血清白蛋白≥29g/L；血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）；丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AKP)≤5×ULN；血清肌酐（Cr）≤1.5ULN或Cr清除率>50mL/min。

（3）国际标准化比值（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超出正常对照范围≤6秒。

（4）尿蛋白<2+（若尿蛋白≥2+，可进行24小时（h）尿蛋白定量，24小时尿蛋白定量<1.0g可入组）。

11. 如果患者患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染：HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 必须 <500 IU/mL（或 <2500 拷贝/mL，如果研究中心仅提供拷贝/mL），并且已接受在开始研究治疗之前至少接受过 14 天的抗 HBV 治疗（基于当地的护理标准，例如恩替卡韦），并且愿意在研究治疗时入组。 丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 阳性的患者必须根据当地标准治疗指南接受抗病毒治疗，并且肝功能处于 CTCAE 1 级升高范围内。

12. 患者必须同意从知情同意之日起至最后一次研究药物服用期间至少 120 天内采取避孕措施。 开始研究治疗前 7 天内血清 HCG 测试必须呈阴性；一定不能是母乳喂养。

排除标准：

1. 已知肝胆管细胞癌、肉瘤样肝癌、混合细胞癌和纤维颈阔肌细胞癌； 5年内或同时患有HCC以外的活动性恶性肿瘤。 已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌等均可入组。
2. 合并门静脉分支血栓Cheng分期Ⅲ级及以上的患者。
3. 即将接受或已接受器官或同种异体骨髓移植的患者。
4. 临床有症状的中度或重度腹水，需要穿刺或引流治疗或Child-Pugh评分>2的患者（影像学仅有少量腹水但不伴有临床症状的患者除外）；不受控制或中等量或更多的胸腔积液或心包积液。
5. 近6个月内因门脉高压引起的食管静脉曲张或胃底出血；初次给药前 3 个月内镜检查发现存在严重（G3）静脉曲张；经研究者评估，存在门脉高压的证据（包括脾脏长度超过 10 厘米且血小板少于 100 的影像学表现）和高出血风险。
6. 过去6个月内发生过动静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓或任何其他严重血栓栓塞病史。 可植入静脉输液港或导管衍生的血栓，或浅静脉血栓，常规抗凝治疗后血栓稳定的情况除外。
7. 已知的遗传性或获得性出血（例如凝血障碍）或血栓倾向，例如血友病患者；当前或最近（开始研究治疗前 10 天内）出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝剂或溶栓药物（允许预防性使用低剂量阿司匹林、低分子肝素）。
8. 当前或最近（研究治疗开始前 10 天内）接受过阿司匹林（>325 mg/天（最大抗血小板剂量）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。
9. 研究治疗开始前6个月内发生血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、肺栓塞等。
10. 不受控制的心脏临床症状或疾病，例如： （1）根据纽约心脏协会（NYHA）标准（见附件5）或心脏超声诊断为II级或以上心功能不全：LVEF（左心室射血分数）<50%； (2)不稳定型心绞痛； （3）研究开始前1年内发生过心肌梗塞； (4) 临床上显着的室上性或室性心律失常，需要心血管或心脏栓塞干预； (5) 临床上显着的室上性或室性心律失常，需要心血管或心脏干预； (6)心脏病或心脏疾病。 或需要治疗或干预的室性心律失常； (5) QTc>450ms（男性）； QTc>470ms（女性）（QTc间期采用Fridericia公式计算；如果QTc异常，则每隔2分钟连续测试3次，取平均值）。
11. 患有抗高血压药物不能很好控制的高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）（基于≥2个血压读数的平均值），允许通过使用抗高血压治疗达到上述参数；既往有高血压危象或高血压脑病。
12. 在开始研究治疗前 6 个月内患有重大血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）；和
13. 严重、未愈合或裂开的伤口以及活动性溃疡或未经治疗的骨折。
14. 在研究治疗开始前 4 周内进行过重大手术治疗（诊断除外）或在研究期间预计需要进行重大手术治疗。
15. 既往肠梗阻和/或开始研究治疗前 6 个月内胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与既往病症相关的不完全梗阻或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲/管饲。
16. 如果在初次诊断时患有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受明确的（手术）治疗以减轻症状，则患者可以参加该研究。
17. 无法用穿刺或近期手术来解释的腹腔内气腹的证据。
18. 先前或当前的中枢神经系统转移。
19. 累及主要气道或血管的转移性疾病（如肿瘤侵犯导致门静脉干或腔静脉完全闭塞，指脾静脉与肠系膜上静脉汇合，肝门静脉分右）和左分支）或位于中央的大纵隔肿瘤肿块（距纵嵴 <30 毫米）。
20. 有肝性脑病病史者。
21. 目前伴有间质性肺炎或间质性肺疾病，或既往有间质性肺炎或间质性肺疾病需要激素治疗的病史，或其他可能干扰免疫相关肺毒性的确定和治疗的情况，例如肺纤维化、器质性肺炎（例如，肺纤维化）。 、闭塞性支气管扩张）、尘肺、药物相关性肺炎、特发性肺炎或筛查胸部计算机断层扫描 (CT) 图片中所见的活动性肺炎 在允许的辐射野内有放射性肺炎病史的受试者肺功能严重受损的证据；活动性结核病。
22. 存在活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病病史（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、小肠结肠炎、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症[可以通过以下方法控制的受试者]仅激素替代疗法才有资格参加]）；患有不需要全身治疗的皮肤病的受试者，例如白癜风、斑秃、用胰岛素治疗的控制型I型糖尿病或在儿童期完全缓解且成年后不需要任何干预的哮喘的受试者可以包括在内；需要使用支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘患者可能不包括在内。
23. 在开始研究治疗前 14 天内进行免疫抑制或全身性激素治疗（剂量 >10 毫克/天泼尼松或其他等效激素）。
24. 在开始研究治疗前 14 天内使用强效 CYP3A4/CYP2C19 诱导剂，包括利福平（及其类似物）和溶瘤剂或强效 CYP3A4/CYP2C19 抑制剂。
25. 开始研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院；在开始研究治疗前 2 周内口服或静脉注射治疗性抗生素（接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或 COPD 恶化）的患者有资格参加研究）。
26. 先天性或后天性免疫缺陷的患者（例如 HIV 感染者）。
27. 乙型肝炎和丙型肝炎合并感染。
28. 首次给药前4周内使用过免疫抑制药物；和
29. 在首次接种前 4 周内接种过减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗。
30. 首次服用研究药物前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药或具有免疫调节作用的药物。
31. 既往接受过其他抗 PD-1 抗体治疗或其他针对 PD-1/PD-L1 的免疫疗法。
32. 允许对非目标病灶进行姑息性放疗以控制症状，并且必须在开始研究治疗使用前至少 2 周完成，且放疗引起的不良事件未恢复至 ≤ CTCAE 1 级。
33. 在开始研究治疗前 28 天内接受过其他实验性药物治疗。
34. 经研究者判断，患者存在其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、吸毒、其他需要接受治疗的严重疾病（包括精神疾病）。合并症治疗、严重的实验室检查异常、伴有会影响患者安全的家庭或社会因素。