En prospektiv, enkeltarmet, multicenter fase II klinisk undersøgelse af HAIC i kombination med Adebrelimab og Bevacizumab til potentielt resektabelt hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. patienter frivilligt tilmeldt undersøgelsen og underskrev en informeret samtykkeformular.
2. 18-75 år, både mand og kvinde.
3. patienter med HCC diagnosticeret histologisk, cytologisk eller klinisk.
4. CNLC-IIb til IIIaHCC (IIIa er begrænset til kombineret portalvenegrentrombose Chings stadiegrad I/II) i retningslinjerne for behandling af primær levercancer (2022-udgaven).
5. ikke har modtaget nogen tidligere lokal og systemisk behandling for HCC.
6. mindst én målbar læsion (den målbare læsion er ≥10 mm i lang diameter eller ≥15 mm i kort diameter af forstørret lymfeknude på spiral CT-scanning i henhold til RECISTv1.1).
7. Child-Pugh-score ≤7.
8. ECOG-score: 0~1.
9. Forventet overlevelse ≥12 uger.
10. Vitale organer fungerer i overensstemmelse med følgende krav (inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).

(1) Rutinemæssige blodprøver: (undtagen hæmoglobin, som ikke er blevet transfunderet, granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller korrigeret med medicin inden for 14 dage før screening): absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L; blodplader ≥ 75 x 109/L; hæmoglobin ≥ 90 g/l.

(2) Biokemiske tests: (ingen albumintransfusion inden for 14 dage før screening): serumalbumin ≥29g/L; serum total bilirubin ≤1,5×øvre grænse for normalområdet (ULN); alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferasesyreenzym (AKP) ≤5×ULN; serumkreatinin (Cr) ≤1,5ULN eller Cr-clearance >50ml/min.

(3) International normaliseret ratio (INR) ≤ 2,3 eller protrombintid (PT), der overstiger området for normal kontrol ≤ 6 sekunder.

(4) Urinprotein <2+ (hvis urinprotein ≥2+, kan 24-timers (h) urinproteinkvantificering udføres, og 24-timers urinproteinkvantificering <1,0 g kan tilmeldes).

11. Hvis patienten har aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion: HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) skal være <500 IE/mL (eller <2500 kopier/ml, hvis kun kopier/mL er tilgængelige på studiecentret), og har modtaget mindst 14 dages anti-HBV-behandling før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (baseret på standarden for pleje i lokalområdet, f.eks. entecavir) og er villig til at blive indskrevet på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der er hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA)-positive, skal modtage antiviral behandling i henhold til lokale standardbehandlingsretningslinjer og have leverfunktion inden for CTCAE grad 1 elevation.

12. Patienter skal acceptere at bruge prævention i mindst 120 dage fra datoen for informeret samtykke til den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Skal have haft en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling; må ikke amme.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt hepatobiliært duktalcellecarcinom, sarcomatoid HCC, blandet cellecarcinom og fibrøst platysmalcellecarcinom; aktive maligne tumorer andre end HCC inden for 5 år eller på samme tid. Helbredte begrænsede tumorer, såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinom in situ af prostata, carcinom in situ af livmoderhalsen, carcinom in situ af brystet osv. kan tilmeldes.
2. Patienter med kombineret portvenegrentrombose af grad III eller derover i Chengs stadieinddeling.
3. Patienter, der skal gennemgå eller tidligere har gennemgået organ- eller allogen knoglemarvstransplantation.
4. Patienter med klinisk symptomatisk moderat eller svær ascites, der kræver terapeutisk punktering eller dræning eller Child-Pugh-score >2 (undtagen dem med kun en lille mængde ascites på billeddiagnostik, men ikke ledsaget af kliniske symptomer); ukontrolleret eller moderat mængde eller mere af pleural effusion eller perikardiel effusion.
5. Esophageal varicer eller fundal blødning på grund af portal hypertension inden for de seneste 6 måneder; Tilstedeværelse af alvorlige (G3) varicer påvist ved endoskopi 3 måneder før initial dosering; Evidens for portal hypertension (inklusive billeddiagnostiske fund af milt med en længde på mere end 10 cm og blodplader mindre end 100) og høj risiko for blødning som vurderet af investigator.
6. Arteriovenøse tromboemboliske hændelser inden for de seneste 6 måneder, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulært uheld eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller enhver anden historie med svær tromboemboli. Implanterbar IV-port eller kateterafledt trombose eller overfladisk venetrombose, undtagen trombestabilisering efter rutinemæssig antikoaguleringsterapi.
7. Kendte arvelige eller erhvervede blødninger (f.eks. koagulationsforstyrrelser) eller trombotiske tendenser, såsom hos patienter med hæmofili; Bruger i øjeblikket eller har for nylig (inden for 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brugt til terapeutiske formål fulddosis orale eller injicerbare antikoagulerende eller trombolytiske lægemidler (profylaktisk brug af lavdosis aspirin, lavmolekylært heparin er tilladt).
8. nuværende eller nylig (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling) behandling med aspirin (>325 mg/dag (maksimal trombocythæmmende dosis) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
9. Trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli osv., inden for 6 måneder før start af studiebehandling.
10. Ukontrollerede hjertekliniske symptomer eller sygdomme, såsom: (1) Klasse II eller højere hjerteinsufficiens i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier (se bilag 5) eller hjerteultralyd: LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) < 50 %; (2) ustabil angina pectoris; (3) myokardieinfarkt inden for 1 år før starten af ​​undersøgelsen; (4) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver en kardiovaskulær eller kardioembolisk intervention; og (5) klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver en kardiovaskulær eller hjerteintervention; (6) hjertesygdom eller hjertesygdom. eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention; (5) QTc>450ms (mænd); QTc>470ms (kvinder) (QTc-intervaller blev beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen; hvis QTc var unormal, blev der udført tre på hinanden følgende test med 2-minutters intervaller, og gennemsnitsværdien blev taget).
11. har hypertension, der ikke er godt kontrolleret af antihypertensiv medicin (systolisk BP ≥140 mmHg eller diastolisk BP ≥90 mmHg) (baseret på gennemsnittet af ≥2 BP-aflæsninger), hvilket muliggør opnåelse af ovenstående parametre gennem brug af antihypertensiv terapi; har haft en tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
12. signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; og
13. svære, uhelede eller gabende sår og aktive sår eller ubehandlede brud.
14. større kirurgisk behandling (bortset fra diagnostisk) inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling eller forventet behov for større kirurgisk behandling i undersøgelsesperioden.
15. tidligere intestinal obstruktion og/eller tidligere kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder ufuldstændig obstruktion relateret til en allerede eksisterende tilstand eller som kræver rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring/sondeernæring.
16. Patienter kan optages i undersøgelsen, hvis patienter med ufuldstændig obstruktion/obstruktionssyndrom/tegn/symptomer på intestinal obstruktion på tidspunktet for den første diagnose modtager definitiv (kirurgisk) behandling for at mindske symptomer.
17. tegn på et intraabdominalt pneumoperitoneum, der ikke kan forklares ved punktering eller nylig operation.
18. tidligere eller nuværende metastaser i centralnervesystemet.
19. Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje eller blodkar (f.eks. fuldstændig okklusion af portalstammen eller vena cava på grund af tumorinvasion, hvilket refererer til sammenløbet af miltvenen og den øvre mesenteriske vene, og opdelingen af ​​den hepatiske portvene i højre og venstre grene) eller en centralt placeret stor mediastinal tumormasse (<30 mm fra crista longitudinalis).
20. dem med en historie med hepatisk encefalopati.
21. aktuel samtidig interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, eller en tidligere historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, der kræver hormonbehandling, eller andre tilstande, der kan interferere med bestemmelse og håndtering af immunrelateret lungetoksicitet, såsom lungefibrose, organisk lungebetændelse. , okklusiv bronkiektasis), pneumokoniose, lægemiddel-associeret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller aktiv lungebetændelse som set på et screening thorax computertomografi (CT) billede Evidens eller alvorligt nedsat lungefunktion hos forsøgspersoner med en historie med strålingspneumonitis i det tilladte strålingsfelt; aktiv tuberkulose.
22. tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom eller anamnese med autoimmun sygdom med potentiale for tilbagefald (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel pneumonitis, uveitis, enterocolitis, hypofysebetændelse, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme [patienter, der kan kontrolleres af personer, der kan kontrolleres Kun hormonerstatningsterapi er berettiget til tilmelding]); forsøgspersoner med hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling, såsom vitiligopsoriasis, alopecia areata, kontrolleret type I-diabetes mellitus behandlet med insulin eller astma, som er fuldstændig forsvundet i barndommen og ikke kræver nogen intervention i voksenalderen, kan inkluderes; astmatikere, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, er muligvis ikke inkluderet.
23. Immunsuppressiv eller systemisk hormonbehandling til immunsuppression inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (dosis >10 mg/dag prednison eller andet ækvipotent hormon).
24. Brug af stærke CYP3A4/CYP2C19-inducere, herunder rifampicin (og dets analoger) og onkolytiske eller stærke CYP3A4/CYP2C19-hæmmere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
25. alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse; terapeutiske antibiotika givet oralt eller intravenøst ​​inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion eller forværring af KOL er berettiget til undersøgelsesdeltagelse).
26. Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. HIV-inficerede patienter).
27. Kombineret hepatitis B og hepatitis C co-infektion.
28. Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før den første dosis; og
29. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis eller planlægger at modtage levende svækket vaccine under undersøgelsen.
30. Modtog en traditionel kinesisk medicin med en antitumorindikation eller et lægemiddel med immunmodulerende virkning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
31. tidligere behandling med andre anti-PD-1-antistoffer eller anden immunterapi rettet mod PD-1/PD-L1.
32. Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner til symptomkontrol er tilladt og skal være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af brug af undersøgelsesbehandling, uden genopretning fra stråleterapi-inducerede bivirkninger til ≤ CTCAE grad 1.
33. har modtaget anden eksperimentel lægemiddelbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
34. Efter investigatorens vurdering har patienten andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsens resultater eller få denne undersøgelse til at blive tvunget til at blive afsluttet midtvejs, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykiatriske sygdomme), der kræver komorbid behandling, alvorlige abnormiteter i laboratorieprøver, ledsaget af familiemæssige eller sociale faktorer, der ville påvirke patientens sikkerhed.