Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Role adrenergní blokády v hypoglykémií indukované zánětlivé odpovědi (RAID-II)

12. srpna 2026 aktualizováno: Radboud University Medical Center

Role adrenergní blokády u hypoglykemií indukované zánětlivé odpovědi u lidí s diabetem 1. typu a jedinců bez diabetu 1. typu-RAID-II

Cílem této studie je studovat účinek adrenalinu na imunitní reakci pozorovanou při nízké hladině cukru v krvi. Lidé s diabetem 1. typu neprodukují svůj vlastní inzulín. Buňky ve slinivce, které produkují inzulín, jsou zničeny. Lidé s diabetem 1. typu vyžadují každodenní podávání inzulínu. V důsledku této inzulinové terapie může hladina cukru v krvi klesnout příliš nízko a způsobit příznaky, jako je zmatenost, podráždění a únava. Tomu se říká hypoglykémie. Hypoglykémie je spojována se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou srdeční infarkty. Během hypoglykémie se aktivuje imunitní systém. Imunitní systém se skládá z bílých krvinek, které produkují cytokiny, což jsou proteiny používané k zabíjení patogenů, jako jsou bakterie. Během hypoglykémie nejsou žádné patogeny, ale cytokiny jsou stále produkovány, což vede k nežádoucímu poškození. Předchozí studie provedená naší výzkumnou skupinou ukázala, že aktivace imunitního systému způsobená hypoglykémií je spojena se stresovým hormonem adrenalinem. Adrenalin tělo uvolňuje ve chvílích stresu, jako je běh nebo bungee jumping. Adrenalin tělo uvolňuje také při hypoglykémii ke zvýšení hladiny cukru. Naší hypotézou je, že adrenalin aktivuje imunitní systém při hypoglykémii. Adrenalin působí v těle prostřednictvím dvou přijímačů, které se nazývají alfa a beta receptory. Ty jsou přítomny téměř ve všech buňkách v těle, zejména v imunitních buňkách. Studií chceme studovat situaci, kdy dochází k hypoglykémii bez adrenalinu. Toho dosáhneme snížením krevního cukru u účastníků. Při nízké hladině cukru v krvi podáme dva léky, které se navážou na přijímače adrenalinu, alfa a beta receptor. Doufáme, že touto metodou zablokujeme účinky adrenalinu a tím zablokujeme imunitní odpověď způsobenou adrenalinem.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Odůvodnění: Ukázalo se, že hypoglykémie způsobuje trvalou prozánětlivou odpověď, která by mohla podpořit proaterogenní stav a vysvětlit souvislost mezi hypoglykémií a kardiovaskulárními příhodami. Tato prozánětlivá reakce je spojena s reakcí adrenalinu na hypoglykémii. Adrenergní blokáda s antagonisty α a β adrenergních receptorů (ARA) prokázala, že tlumí odpověď leukocytů po indukci hypoglykémie a podání adrenalinu. Není známo, zda a do jaké míry kombinovaná blokáda ztlumí prozánětlivou odpověď vyvolanou hypoglykémií.

Cíl: prozkoumat účinek adrenergní inhibice na hypoglykémií indukovanou zánětlivou odpověď (např. leukocytární fenotyp, cytokiny, zánětlivé proteiny) provedením hyperinzulinemické hypoglykemické glukózové svorky spolu s infuzí α-ARA a β-ARA. Sekundární cíle se skládají z účinku adrenergní blokády během hypoglykémie na aterogenní parametry a metriky glukózy (např. čas v dosahu).

Design studie: Intervenční studie s cross-over designem

Studijní populace: Potenciálně způsobilí dospělí (16 - 75 let) účastníci budou rekrutováni prostřednictvím sociálních médií, ambulance Radboudumc a dalších inzerátů. Přijmeme celkem 24 jedinců, tedy 12 zdravých účastníků a 12 účastníků s diabetem 1. typu. Účastníci s diabetem 1. typu budou během testu dvakrát (protože jsou dva zkušební dny) vybaveni zaslepeným kontinuálním monitorovacím zařízením glukózy (CGM), které bude měřit hladinu glukózy v intersticiálním prostoru po dobu celkem 10 dnů.

Intervence: Všichni účastníci podstoupí hyperinzulinemickou hypoglykemickou glukózovou svorku (nadir 2,8 mmol/l). Během svorky budou účastníci randomizováni k podání infuze fyziologického roztoku nebo infuze fentolaminu a propranololu. To bude provedeno pomocí cross-over designu. Účastníci podstoupí jak fyziologický roztok, tak adrenergní blokádu.

Hlavní parametry studie/koncové body: Hlavním parametrem studie bude počet monocytů po 60 minutách hyperinzulinemické hypoglykemické svorky a adrenergní blokáda během svorky.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

24

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Holandsko
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Holandsko, 6525 GA
        • Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dítě
  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Celková kritéria pro zařazení:

    • Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas
    • Body-Mass Index: 18,5-35 kg/m2
    • Věk ≥16 let, ≤ 75 let
    • Krevní tlak: <140/90 mmHg
    • Nekuřácké
    • Elektrokardiogram nevykazuje žádné závažné arytmie (akceptovány předčasné komorové komplexy a předčasné síňové komplexy)

Specifická kritéria pro skupinu diabetu:

  • Léčba inzulínem podle inzulinového režimu bazál-bolus (injekce nebo inzulínová pumpa)
  • Trvání diabetu > 1 rok
  • HbA1c < 100 mmol/mol,

Kritéria vyloučení:

  • Jakákoli událost kardiovaskulárního onemocnění za posledních 5 let (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, symptomatické onemocnění periferních tepen)
  • Těhotenství nebo kojení nebo neochota přijmout opatření pro kontrolu porodnosti
  • Aktivní epilepsie (s nutností léčby)
  • Alergie na siřičitany
  • Aktivní astma s použitím β2-bronchodilatancií nebo obstrukční plicní nemoc
  • Současná léčba alfa- nebo beta-blokátory (např. doxazosin, propranolol)
  • Anamnéza klinicky významných arytmií
  • Užívání léků upravujících imunitu nebo antibiotik
  • Užívání antidepresiv (včetně inhibitorů monoaminooxidázy, tricyklických antidepresiv a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu)
  • Užívání antipsychotik
  • Užívání statinů s nemožností vysadit statiny > 2 týdny před vyšetřovacím dnem.
  • Proliferativní retinopatie
  • Nefropatie s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (podle rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin, CKD-EPI) ˂60 ml/min/1,73 m2

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Účastníci bez diabetu 1
Lék: hyperinzulinemická hypoglykemická svorka
Inzulin bude podáván kontinuální rychlostí 60 mU∙m-2 ∙min-1 a glukóza 20 % bude podávána proměnlivou rychlostí s cílem dosáhnout stabilní hladiny glukózy v plazmě 5,0 mmol/l. Rychlost infuze glukózy bude upravena hladinami glukózy v plazmě, měřenými v 5minutových intervalech. Po 30 minutách stabilní euglykémie se hladina glukózy v plazmě nechá postupně klesnout na 2,8 mmol/l a na této úrovni se udrží po dobu 60 minut. Poté bude infuze inzulinu a infuze adrenergní blokády zastavena. Infuze glukózy se bude zvyšovat a poté snižovat, dokud nebude dosaženo stabilních plazmatických hladin euglykémie.
Lék: Propranolol hydrochlorid 1 MG/ML
Po dosažení euglykemické hladiny 5,0 mmol/l zahájíme adrenergní blokádu, která bude pokračovat po celou dobu euglykémie a hypoglykémie. Účastníkům bude podán bolus fentolaminu 70 ug/kg následovaný dávkou 7,0 ug/kg/min kontinuální infuzí a bolus propranololu 14 ug/kg následovaný dávkou 1,4 ug/kg/min.
Lék: Fentolamin
Po dosažení euglykemické hladiny 5,0 mmol/l zahájíme adrenergní blokádu, která bude pokračovat po celou dobu euglykémie a hypoglykémie. Účastníkům bude podán bolus fentolaminu 70 ug/kg následovaný dávkou 7,0 ug/kg/min kontinuální infuzí a bolus propranololu 14 ug/kg následovaný dávkou 1,4 ug/kg/min.
Aktivní komparátor: Účastníci s diabetem 1. typu
Lék: hyperinzulinemická hypoglykemická svorka
Inzulin bude podáván kontinuální rychlostí 60 mU∙m-2 ∙min-1 a glukóza 20 % bude podávána proměnlivou rychlostí s cílem dosáhnout stabilní hladiny glukózy v plazmě 5,0 mmol/l. Rychlost infuze glukózy bude upravena hladinami glukózy v plazmě, měřenými v 5minutových intervalech. Po 30 minutách stabilní euglykémie se hladina glukózy v plazmě nechá postupně klesnout na 2,8 mmol/l a na této úrovni se udrží po dobu 60 minut. Poté bude infuze inzulinu a infuze adrenergní blokády zastavena. Infuze glukózy se bude zvyšovat a poté snižovat, dokud nebude dosaženo stabilních plazmatických hladin euglykémie.
Lék: Propranolol hydrochlorid 1 MG/ML
Po dosažení euglykemické hladiny 5,0 mmol/l zahájíme adrenergní blokádu, která bude pokračovat po celou dobu euglykémie a hypoglykémie. Účastníkům bude podán bolus fentolaminu 70 ug/kg následovaný dávkou 7,0 ug/kg/min kontinuální infuzí a bolus propranololu 14 ug/kg následovaný dávkou 1,4 ug/kg/min.
Lék: Fentolamin
Po dosažení euglykemické hladiny 5,0 mmol/l zahájíme adrenergní blokádu, která bude pokračovat po celou dobu euglykémie a hypoglykémie. Účastníkům bude podán bolus fentolaminu 70 ug/kg následovaný dávkou 7,0 ug/kg/min kontinuální infuzí a bolus propranololu 14 ug/kg následovaný dávkou 1,4 ug/kg/min.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet monocytů po 60 minutách hypoglykémie a adrenergní blokády
Časové okno: Po 60 minutách hypoglykémie a adrenergní blokády
Počet monocytů po 60 minutové hypoglykémii a adrenergní blokádě ve srovnání s výchozí hodnotou. Adrenergní blokáda pomocí fentolaminu a propranololu intravenózně. Vyjádřeno v 10^3/ul měřeno za použití přístroje sysmex.
Po 60 minutách hypoglykémie a adrenergní blokády

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet leukocytů v časových bodech
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii, +1 den, +3 dny a 1 týden po hypoglykémii
Počet leukocytů v časech 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut během hypoglykémie, +1 den, +3 dny a 1 týden po hypoglykémii (např. Monocyty, granulocyty, lymfocyty).
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii, +1 den, +3 dny a 1 týden po hypoglykémii
Ex vivo produkce pro- a protizánětlivých cytokinů a chemokinů
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii, +1 den, +3 dny a 1 týden po hypoglykémii
Ex vivo produkce prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů a chemokinů po ex vivo stimulaci izolovaných leukocytů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru-α, interleukinu-6, interleukinu-10 a interleukinu-1β, 1β
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii, +1 den, +3 dny a 1 týden po hypoglykémii
92 cirkulujících zánětlivých proteinů
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
92 cirkulujících zánětlivých proteinů pomocí zánětlivého panelu Olink Proteomics
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Zánětlivé plazmatické bílkoviny (např. vysoce citlivé crp)
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Zánětlivý plazmatický protein pomocí ELISA, (např vysoká citlivost-crp)
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Aterogenní parametry
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Aterogenní parametry pomocí ELISA včetně, ale bez omezení, adhezní molekuly vaskulárních endoteliálních buněk-1, adhezní molekuly vaskulárních endoteliálních buněk-1, E-selektin, P-selektin, inhibitor aktivátoru plazminogenu-1, plazmatický endotelin
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Plazmatické hladiny hormonů
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Plazmatické hladiny hormonů (kortizol, inzulín, glukagon, růstový hormon, adrenalin, noradrenalin)
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Počet hypoglykemických příhod měřených zaslepeným kontinuálním monitorem glukózy
Časové okno: Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Množství událostí
Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Variabilita měřená zaslepeným kontinuálním monitorem glukózy
Časové okno: Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Variabilita glukózy vyjádřená jako standardní odchylka střední hodnoty glukózy
Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Průměrná hladina glukózy naměřená zaslepeným kontinuálním monitorem glukózy
Časové okno: Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Průměrná hladina glukózy během 10 dnů měření vyjádřená jako mmol/l
Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Čas v rozsahu měřený zaslepeným kontinuálním monitorem glukózy
Časové okno: Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Doba, po kterou je hladina glukózy mezi 3,8 a 10 mmol/l vyjádřená v procentech
Během celé studie, 3 dny před a 7 dní po každém zkušebním dni
Množství glycerolu v plazmě
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Množství glycerolu v plazmě během a po hypoglykémii
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Množství neesterifikovaných mastných kyselin
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Množství neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) během a po hypoglykémii
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Necílené metabolomické profilování
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Měření panelu aminokyselin
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Změny genové exprese v leukocytech
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Změny genové exprese v leukocytech (např. pomocí sekvenování RNA, kvantitativní PCR)
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Epigenetické změny v leukocytech
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Epigenetické změny v leukocytech (např. pomocí Assay for Transposase-Accessible Chromatin pomocí sekvenování (ATACseq), analýza methylace DNA)
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Funkční změny v monocytech
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Funkční změny v monocytech (např. pomocí adhezních testů, diferenciačních experimentů)
0, 30 minut po euglykémii, 60 minut při hypoglykémii
Adrenergní symptomy hodnocené pomocí validovaného Edinburghského skóre hypoglykémie
Časové okno: 0, 30 minut po euglykémii, 30 minut a 60 minut při hypoglykémii
0, 30 minut po euglykémii, 30 minut a 60 minut při hypoglykémii
Povědomí o hypoglykémii pomocí upraveného Clarkeho skóre
Časové okno: Při screeningu
Při screeningu

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
HbA1c vyjádřeno v mmol/l
Časové okno: Při screeningu
Při screeningu
Sérový kreatinin pro funkci ledvin vyjádřený v umol/l
Časové okno: Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Vitals (krevní tlak a srdeční frekvence)
Časové okno: V obou zkušebních dnech každých 15 minut během každého zkušebního dne po dobu celkem 8 hodin.
Měřeno automatickým sfygmomanometrem
V obou zkušebních dnech každých 15 minut během každého zkušebního dne po dobu celkem 8 hodin.
Index tělesné hmotnosti
Časové okno: Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Použití délky a hmotnosti vyjádřené v kg/m^2
Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Stáří
Časové okno: Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Sex
Časové okno: Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Muž nebo žena
Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Trvání diabetu (roky)
Časové okno: Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií
Jednou na screeningu minimálně 1 týden před hypoglykémií

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Radboud University Medical Center

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Cees Tack, MD, PhD, Radboud University Medical Center (Radboudumc)

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

28. září 2025

Primární dokončení (Aktuální)

28. září 2025

Dokončení studie (Aktuální)

28. září 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. května 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. května 2024

První zveřejněno (Aktuální)

21. května 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

13. srpna 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. srpna 2026

Naposledy ověřeno

1. července 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 115142

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Protokol studie budeme sdílet pomocí datového úložiště přístupného prostřednictvím výzkumného týmu na vyžádání. Začíná přibližně 6 měsíců po zveřejnění.

Časový rámec sdílení IPD

6 měsíců po zveřejnění

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Koordinující výzkumný pracovník přezkoumá žádosti o přístup. Vzhledem k tomu, že všechna data jsou anonymizovaná, bude umožněn další výzkum v oblasti zánětů nebo diabetu.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit