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Il ruolo del blocco adrenergico nella risposta infiammatoria indotta dall'ipoglicemia (RAID-II)

12 agosto 2026 aggiornato da: Radboud University Medical Center

Il ruolo del blocco adrenergico nella risposta infiammatoria indotta dall'ipoglicemia nelle persone con diabete di tipo 1 e negli individui senza diabete di tipo 1-RAID-II

L'obiettivo di questo studio è studiare l'effetto che l'adrenalina ha sulla reazione immunitaria osservata durante un basso livello di zucchero nel sangue. Le persone con diabete di tipo 1 non producono la propria insulina. Le cellule del pancreas che producono insulina vengono distrutte. Le persone con diabete di tipo 1 necessitano di una somministrazione giornaliera di insulina. Come conseguenza di questa terapia insulinica, il livello di zucchero nel sangue può scendere troppo, causando sintomi come confusione, irritazione e stanchezza. Questo si chiama ipoglicemia. L’ipoglicemia è stata associata ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari come gli attacchi di cuore. Durante l’ipoglicemia il sistema immunitario viene attivato. Il sistema immunitario è costituito da globuli bianchi che producono citochine, queste sono proteine ​​utilizzate per uccidere gli agenti patogeni come i batteri. Durante l’ipoglicemia non sono presenti agenti patogeni ma vengono comunque prodotte le citochine, che portano a danni indesiderati. Uno studio precedente condotto dal nostro gruppo di ricerca ha dimostrato che l’attivazione del sistema immunitario causata dall’ipoglicemia è associata all’adrenalina, l’ormone dello stress. L'adrenalina viene rilasciata dal corpo nei momenti di stress come durante la corsa o il bungee jumping. L'adrenalina viene rilasciata dall'organismo anche durante l'ipoglicemia per aumentare il livello di zucchero. La nostra ipotesi è che l’adrenalina attivi il sistema immunitario durante l’ipoglicemia. L'adrenalina agisce nel corpo attraverso due recettori, chiamati recettori alfa e beta. Questi sono presenti su quasi tutte le cellule del corpo, soprattutto sulle cellule immunitarie. Con lo studio vogliamo studiare la situazione in cui si verifica un'ipoglicemia senza l'adrenalina. Raggiungeremo questo obiettivo abbassando il livello di zucchero nel sangue dei partecipanti. Durante il basso livello di zucchero nel sangue somministreremo due farmaci che si legheranno ai ricevitori dell'adrenalina, i recettori alfa e beta. Con questo metodo speriamo di bloccare gli effetti dell'adrenalina e con ciò bloccare la risposta immunitaria causata dall'adrenalina.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Razionale: È stato dimostrato che l'ipoglicemia causa una risposta proinfiammatoria sostenuta che potrebbe promuovere uno stato pro-aterogenico e spiegare l'associazione tra ipoglicemia ed eventi cardiovascolari. Questa risposta proinfiammatoria è stata collegata alla risposta dell’adrenalina all’ipoglicemia. Il blocco adrenergico con antagonisti dei recettori adrenergici α e β (ARA) ha dimostrato di attenuare la risposta dei leucociti dopo l’induzione dell’ipoglicemia e la somministrazione di adrenalina. Non è noto se e in che misura un blocco combinato attenua la risposta proinfiammatoria indotta dall’ipoglicemia.

Obiettivo: esaminare l'effetto dell'inibizione adrenergica sulla risposta infiammatoria indotta dall'ipoglicemia (ad es. fenotipo leucocitario, citochine, proteine ​​infiammatorie) eseguendo un clamp ipoglicemizzante del glucosio iperinsulinemico insieme all'infusione di α-ARA e β-ARA. Gli obiettivi secondari consistono nell’effetto del blocco adrenergico durante l’ipoglicemia sui parametri aterogenici e sui parametri del glucosio (ad es. tempo nell'intervallo).

Disegno dello studio: studio di intervento con un disegno incrociato

Popolazione in studio: i partecipanti adulti potenzialmente idonei (16-75 anni) verranno reclutati tramite i social media, la clinica ambulatoriale di Radboudumc e altri annunci pubblicitari. Recluteremo un totale di 24 individui, ovvero 12 partecipanti sani e 12 partecipanti con diabete di tipo 1. I partecipanti con diabete di tipo 1 saranno dotati due volte (poiché ci sono due giorni di sperimentazione) di un dispositivo di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) in cieco durante il test, che misurerà i livelli di glucosio interstiziale per un totale di 10 giorni.

Intervento: tutti i partecipanti verranno sottoposti a un clamp di glucosio ipoglicemico iperinsulinemico (nadir 2,8 mmol/L). Durante il clamp i partecipanti verranno randomizzati a ricevere un'infusione di soluzione salina o un'infusione di fentolamina e propranololo. Questo verrà fatto utilizzando un disegno incrociato. I partecipanti saranno sottoposti sia al blocco salino che adrenergico.

Principali parametri/endpoint dello studio: Il parametro principale dello studio sarà la conta dei monociti dopo 60 minuti di clamp ipoglicemico iperinsulinemico e blocco adrenergico durante il clamp.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

24

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Olanda
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Olanda, 6525 GA
        • Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Criteri di inclusione generali:

    • Capacità di fornire il consenso informato scritto
    • Indice di massa corporea: 18,5-35 kg/m2
    • Età ≥ 16 anni, ≤ 75 anni
    • Pressione sanguigna: <140/90 mmHg
    • Non fumatore
    • Elettrocardiogramma che non mostra aritmie gravi (complessi ventricolari prematuri e complessi atriali prematuri accettati)

Criteri specifici del gruppo di diabetici:

  • Trattamento insulinico secondo regime insulinico basal-bolus (iniezioni o microinfusore)
  • Durata del diabete > 1 anno
  • HbA1c < 100 mmol/mol,

Criteri di esclusione:

  • Qualsiasi evento di malattia cardiovascolare negli ultimi 5 anni (ad es. infarto del miocardio, ictus, arteriopatia periferica sintomatica)
  • Gravidanza o allattamento al seno o riluttanza ad intraprendere misure anticoncezionali
  • Epilessia attiva (con necessità di trattamento)
  • Allergia al solfito
  • Asma attiva con uso di β2-broncodilatatori o malattia polmonare ostruttiva
  • Il trattamento attuale con alfa o beta-bloccanti (ad es. doxazosina, propranololo)
  • Storia di aritmie cliniche significative
  • Uso di farmaci immunomodificanti o antibiotici
  • Uso di antidepressivi (compresi gli inibitori delle monoaminossidasi, gli antidepressivi triciclici e gli inibitori della ricaptazione della serotonina)
  • Uso di antipsicotici
  • Uso di statine con incapacità di interromperle >2 settimane prima del giorno dell'indagine.
  • Retinopatia proliferativa
  • Nefropatia con velocità di filtrazione glomerulare stimata (mediante l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) ˂60 ml/min/1,73 m2

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Partecipanti senza diabete di tipo 1
I partecipanti senza diabete di tipo 1
Droga: clamp ipoglicemizzante iperinsulinemico
L'insulina verrà infusa a una velocità continua di 60 mU∙m-2 ∙min-1 e il glucosio al 20% verrà infuso a una velocità variabile, mirando a livelli di glucosio plasmatico stabili di 5,0 mmol/L. La velocità di infusione del glucosio sarà aggiustata in base ai livelli di glucosio plasmatico, misurati a intervalli di 5 minuti. Dopo 30 minuti di euglicemia stabile, i livelli di glucosio plasmatico verranno lasciati scendere gradualmente fino a 2,8 mmol/L e verranno mantenuti a questo livello per 60 minuti. Quindi, l’infusione di insulina e le infusioni di blocco adrenergico verranno interrotte. L'infusione di glucosio verrà aumentata e poi ridotta fino al raggiungimento di livelli plasmatici stabili di euglicemia.
Droga: Propranololo cloridrato 1 MG/ML
Quando viene raggiunto il livello euglicemico di 5,0 mmol/L, inizieremo il blocco adrenergico che continuerà durante l'euglicemia e l'ipoglicemia. Ai partecipanti verrà somministrato un bolo di fentolamina di 70 µg/kg seguito da una dose di 7,0 µg/kg/min in infusione continua e un bolo di propranololo di 14 µg/kg seguito da una dose di 1,4 µg/kg/min.
Droga: Fentolamina
Quando viene raggiunto il livello euglicemico di 5,0 mmol/L, inizieremo il blocco adrenergico che continuerà durante l'euglicemia e l'ipoglicemia. Ai partecipanti verrà somministrato un bolo di fentolamina di 70 µg/kg seguito da una dose di 7,0 µg/kg/min in infusione continua e un bolo di propranololo di 14 µg/kg seguito da una dose di 1,4 µg/kg/min.
Comparatore attivo: Partecipanti con diabete di tipo 1
Droga: clamp ipoglicemizzante iperinsulinemico
L'insulina verrà infusa a una velocità continua di 60 mU∙m-2 ∙min-1 e il glucosio al 20% verrà infuso a una velocità variabile, mirando a livelli di glucosio plasmatico stabili di 5,0 mmol/L. La velocità di infusione del glucosio sarà aggiustata in base ai livelli di glucosio plasmatico, misurati a intervalli di 5 minuti. Dopo 30 minuti di euglicemia stabile, i livelli di glucosio plasmatico verranno lasciati scendere gradualmente fino a 2,8 mmol/L e verranno mantenuti a questo livello per 60 minuti. Quindi, l’infusione di insulina e le infusioni di blocco adrenergico verranno interrotte. L'infusione di glucosio verrà aumentata e poi ridotta fino al raggiungimento di livelli plasmatici stabili di euglicemia.
Droga: Propranololo cloridrato 1 MG/ML
Quando viene raggiunto il livello euglicemico di 5,0 mmol/L, inizieremo il blocco adrenergico che continuerà durante l'euglicemia e l'ipoglicemia. Ai partecipanti verrà somministrato un bolo di fentolamina di 70 µg/kg seguito da una dose di 7,0 µg/kg/min in infusione continua e un bolo di propranololo di 14 µg/kg seguito da una dose di 1,4 µg/kg/min.
Droga: Fentolamina
Quando viene raggiunto il livello euglicemico di 5,0 mmol/L, inizieremo il blocco adrenergico che continuerà durante l'euglicemia e l'ipoglicemia. Ai partecipanti verrà somministrato un bolo di fentolamina di 70 µg/kg seguito da una dose di 7,0 µg/kg/min in infusione continua e un bolo di propranololo di 14 µg/kg seguito da una dose di 1,4 µg/kg/min.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Conta dei monociti dopo 60 minuti di ipoglicemia e blocco adrenergico
Lasso di tempo: Dopo 60 minuti di ipoglicemia e blocco adrenergico
Il numero di monociti dopo 60 minuti di ipoglicemia e blocco adrenergico rispetto al basale. Blocco adrenergico con fentolamina e propranololo per via endovenosa. Espresso in 10^3/μl misurato utilizzando una macchina sysmex.
Dopo 60 minuti di ipoglicemia e blocco adrenergico

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Conta dei leucociti ai punti temporali
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia, +1 giorno, +3 giorni e 1 settimana dopo l'ipoglicemia
Conta dei leucociti ai punti temporali 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia, +1 giorno, +3 giorni e 1 settimana dopo l'ipoglicemia (ad es. Monociti, granulociti, linfociti).
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia, +1 giorno, +3 giorni e 1 settimana dopo l'ipoglicemia
Produzione ex vivo di citochine e chemochine pro- e antinfiammatorie
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia, +1 giorno, +3 giorni e 1 settimana dopo l'ipoglicemia
Produzione ex vivo di citochine e chemochine pro- e antinfiammatorie dopo stimolazione ex vivo di leucociti isolati, inclusi fattore di necrosi tumorale-α, interleuchina-6, interleuchina-10 e interleuchina-1β, 1β
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia, +1 giorno, +3 giorni e 1 settimana dopo l'ipoglicemia
92 proteine ​​infiammatorie circolanti
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
92 proteine ​​infiammatorie circolanti utilizzando il pannello infiammatorio Olink Proteomics
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Proteine ​​plasmatiche infiammatorie (ad es. PCR altamente sensibile)
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Proteine ​​plasmatiche infiammatorie utilizzando ELISA, (ad es Crp ad alta sensibilità)
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Parametri aterogenici
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Parametri aterogenici utilizzando ELISA inclusi, ma non limitati a, molecola di adesione delle cellule endoteliali vascolari-1, molecola di adesione delle cellule endoteliali vascolari-1, E-Selectina, P-selectina, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1, endotelina plasmatica
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Livelli plasmatici degli ormoni
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Livelli plasmatici degli ormoni (cortisolo, insulina, glucagone, ormone della crescita, adrenalina, noradrenalina)
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Quantità di eventi ipoglicemici misurati dal monitor continuo del glucosio in cieco
Lasso di tempo: Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Quantità di eventi
Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Variabilità misurata dal monitor glicemico continuo in cieco
Lasso di tempo: Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Variabilità del glucosio espressa come deviazione standard del glucosio medio
Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Glicemia media misurata dal monitor glicemico continuo in cieco
Lasso di tempo: Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Glicemia media durante i 10 giorni di misurazione espressa in mmol/L
Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Tempo nell'intervallo misurato dal monitor glicemico continuo in cieco
Lasso di tempo: Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Quantità di tempo in cui il glucosio è compreso tra 3,8 e 10 mmol/L espresso in percentuale
Durante lo studio completo, 3 giorni prima e 7 giorni dopo ogni giorno di indagine
Quantità di glicerolo plasmatico
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Quantità di glicerolo plasmatico durante e dopo l'ipoglicemia
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Quantità di acidi grassi non esterificati
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Quantità di acidi grassi non esterificati (NEFA) durante e dopo l'ipoglicemia
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Profilazione metabolomica non mirata
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Misurazione di un pannello di aminoacidi
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Cambiamenti nell'espressione genica nei leucociti
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Cambiamenti dell'espressione genica nei leucociti (ad esempio utilizzando il sequenziamento dell'RNA, la PCR quantitativa)
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Cambiamenti epigenetici nei leucociti
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Cambiamenti epigenetici nei leucociti (ad es. utilizzando Assay for Transposase-Accessible Chromatin utilizzando il sequenziamento (ATACseq), analisi della metilazione del DNA)
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Cambiamenti funzionali nei monociti
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Cambiamenti funzionali nei monociti (ad esempio utilizzando test di adesione, esperimenti di differenziazione)
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 60 minuti durante l'ipoglicemia
Sintomi adrenergici valutati utilizzando il punteggio di ipoglicemia di Edimburgo convalidato
Lasso di tempo: 0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 30 minuti e 60 minuti durante l'ipoglicemia
0, 30 minuti dopo l'euglicemia, 30 minuti e 60 minuti durante l'ipoglicemia
Consapevolezza dell’ipoglicemia utilizzando il punteggio di Clarke modificato
Lasso di tempo: Alla proiezione
Alla proiezione

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
HbA1c espressa in mmol/L
Lasso di tempo: Alla proiezione
Alla proiezione
Creatinina sierica per la funzionalità renale espressa in umol/L
Lasso di tempo: Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Vitali (pressione sanguigna e frequenza cardiaca)
Lasso di tempo: In entrambi i giorni di indagine, ogni 15 minuti durante ciascun giorno di indagine per un totale di 8 ore.
Misurato tramite sfigmomanometro automatico
In entrambi i giorni di indagine, ogni 15 minuti durante ciascun giorno di indagine per un totale di 8 ore.
Indice di massa corporea
Lasso di tempo: Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Utilizzando lunghezza e peso espressi in kg/m^2
Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Età
Lasso di tempo: Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Sesso
Lasso di tempo: Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Maschio o femmina
Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Durata del diabete (anni)
Lasso di tempo: Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia
Una volta allo screening almeno 1 settimana prima dell'ipoglicemia

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Investigatori

  • Investigatore principale: Cees Tack, MD, PhD, Radboud University Medical Center (Radboudumc)

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

28 settembre 2025

Completamento primario (Effettivo)

28 settembre 2025

Completamento dello studio (Effettivo)

28 settembre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 maggio 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 maggio 2024

Primo Inserito (Effettivo)

21 maggio 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 agosto 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 agosto 2026

Ultimo verificato

1 luglio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 115142

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Condivideremo il protocollo di studio utilizzando un archivio di dati accessibile tramite il gruppo di ricerca su richiesta. A partire da circa 6 mesi dopo la pubblicazione.

Periodo di condivisione IPD

6 mesi dopo la pubblicazione

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Il ricercatore coordinatore esaminerà le richieste di accesso. Poiché i dati sono tutti anonimizzati, sarà consentito l'accesso per ulteriori ricerche nel campo dell'infiammazione o del diabete.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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