Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

De rol van adrenerge blokkade bij door hypoglykemie geïnduceerde ontstekingsreactie (RAID-II)

21 mei 2024 bijgewerkt door: Radboud University Medical Center

De rol van adrenerge blokkade bij door hypoglykemie geïnduceerde ontstekingsreacties bij mensen met diabetes type 1 en personen zonder diabetes type 1-RAID-II

Het doel van deze proef is om het effect te bestuderen dat adrenaline heeft op de immuunreactie die optreedt bij een lage bloedsuikerspiegel. Mensen met type 1-diabetes produceren hun eigen insuline niet. De cellen in de alvleesklier die insuline produceren, worden vernietigd. Mensen met diabetes type 1 hebben dagelijks insulinetoediening nodig. Als gevolg van deze insulinetherapie kan de bloedsuikerspiegel te laag worden, waardoor klachten als verwarring, irritatie en vermoeidheid ontstaan. Dit wordt hypoglykemie genoemd. Hypoglykemie is in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, zoals hartaanvallen. Bij hypoglykemie wordt het immuunsysteem geactiveerd. Het immuunsysteem bestaat uit witte bloedcellen die cytokines produceren, dit zijn eiwitten die worden gebruikt om ziekteverwekkers zoals bacteriën te doden. Tijdens hypoglykemie zijn er geen ziekteverwekkers, maar worden de cytokines nog steeds geproduceerd, wat tot ongewenste schade leidt. Uit een eerder onderzoek van onze onderzoeksgroep bleek dat de activering van het immuunsysteem veroorzaakt door hypoglykemie geassocieerd is met het stresshormoon adrenaline. Adrenaline komt door het lichaam vrij op momenten van stress, zoals tijdens hardlopen of bungeejumpen. Bij hypoglykemie wordt ook adrenaline door het lichaam afgegeven om de suikerspiegel te verhogen. Onze hypothese is dat adrenaline het immuunsysteem activeert tijdens hypoglykemie. Adrenaline werkt in het lichaam via twee ontvangers, deze worden alfa- en bèta-receptoren genoemd. Deze zijn aanwezig op bijna alle cellen in het lichaam, vooral op de immuuncellen. Met het onderzoek willen we de situatie onderzoeken waarbij er sprake is van een hypoglykemie zonder de adrenaline. Dit bereiken we door de bloedsuikerspiegel bij deelnemers te verlagen. Tijdens de lage bloedsuikerspiegel zullen we twee medicijnen toedienen, die zich zullen hechten aan de adrenaline-ontvangers, de alfa- en bèta-receptor. Met deze methode hopen we de adrenaline-effecten te blokkeren en daarmee de immuunrespons veroorzaakt door adrenaline te blokkeren.

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond: Er is aangetoond dat hypoglykemie een aanhoudende pro-inflammatoire respons veroorzaakt die een pro-atherogene toestand zou kunnen bevorderen en het verband tussen hypoglykemie en cardiovasculaire voorvallen zou kunnen verklaren. Deze pro-inflammatoire respons is in verband gebracht met de adrenaline-respons op hypoglykemie. Er is aangetoond dat adrenerge blokkade met α- en β-adrenerge receptorantagonisten (ARA) de reactie van leukocyten afzwakt na inductie van hypoglykemie en toediening van adrenaline. Of en in welke mate een gecombineerde blokkade de door hypoglykemie geïnduceerde pro-inflammatoire respons afzwakt, is onbekend.

Doel: het onderzoeken van het effect van adrenerge remming op de door hypoglykemie geïnduceerde ontstekingsreactie (bijv. leukocytfenotype, cytokinen, ontstekingseiwitten) door het uitvoeren van een hyperinsulinemische hypoglykemische glucoseklem naast de infusie van α-ARA en β-ARA. Secundaire doelstellingen bestaan ​​uit het effect van adrenerge blokkade tijdens hypoglykemie op atherogene parameters en glucosemetrieken (bijv. tijd binnen bereik).

Studieontwerp: Interventieonderzoek met een cross-over design

Onderzoekspopulatie: Potentieel in aanmerking komende volwassen (16 - 75 jaar) deelnemers worden geworven via sociale media, de Radboudumc-polikliniek en andere advertenties. We zullen in totaal 24 personen rekruteren, d.w.z. 12 gezonde deelnemers en 12 deelnemers met type 1 diabetes. Deelnemers met diabetes type 1 worden tijdens de test twee keer (aangezien er twee onderzoeksdagen zijn) uitgerust met een geblindeerd apparaat voor continue glucosemonitoring (CGM), dat de interstitiële glucosewaarden gedurende in totaal 10 dagen zal meten.

Interventie: Alle deelnemers ondergaan een hyperinsulinemische hypoglykemische glucoseklem (nadir 2,8 mmol/L). Tijdens de klem worden de deelnemers gerandomiseerd om een ​​infuus met zoutoplossing of een infuus van fentolamine en propranolol te krijgen. Dit zal gebeuren aan de hand van een cross-over ontwerp. De deelnemers ondergaan zowel de zoute als de adrenerge blokkade.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: De belangrijkste onderzoeksparameter is het aantal monocyten na 60 minuten hyperinsulinemische hypoglykemische klem en adrenerge blokkade tijdens de klem.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

24

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Algemene inclusiecriteria:

    • Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
    • Body Mass Index: 18,5-35 kg/m2
    • Leeftijd ≥16 jaar, ≤ 75 jaar
    • Bloeddruk: <140/90 mmHg
    • Niet roken
    • Elektrocardiogram toont geen ernstige aritmieën (premature ventriculaire complexen en premature atriale complexen geaccepteerd)

Diabetesgroepspecifieke criteria:

  • Insulinebehandeling volgens basaal-bolus-insulineregime (injecties of insulinepomp)
  • Duur van diabetes > 1 jaar
  • HbA1c < 100 mmol/mol,

Uitsluitingscriteria:

  • Elke gebeurtenis van hart- en vaatziekten in de afgelopen 5 jaar (bijv. myocardinfarct, beroerte, symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden)
  • Zwangerschap of borstvoeding of onwil om anticonceptiemaatregelen te nemen
  • Actieve epilepsie (met de noodzaak van behandeling)
  • Allergie voor sulfiet
  • Actief astma met gebruik van β2-bronchodilatatoren of obstructieve longziekte
  • De huidige behandeling met alfa- of bètablokkers (bijv. doxazosine, propranolol)
  • Geschiedenis van klinisch significante aritmieën
  • Gebruik van immuunmodificerende medicijnen of antibiotica
  • Gebruik van antidepressiva (waaronder monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva en serotonineheropnameremmers)
  • Gebruik van antipsychotica
  • Gebruik van statines met het onvermogen om statines te stoppen >2 weken vóór de onderzoeksdag.
  • Proliferatieve retinopathie
  • Nefropathie met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking, CKD-EPI) ˂60 ml/min/1,73m2

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Fundamentele wetenschap
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Crossover-opdracht
  • Masker: Enkel

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Deelnemers zonder diabetes type 1
De deelnemers zonder diabetes type 1
Geneesmiddel: hyperinsulinemische hypoglykemische klem
Insuline wordt toegediend met een continue snelheid van 60 mU∙m-2 ∙min-1 en glucose 20% wordt toegediend met een variabele snelheid, waarbij wordt gestreefd naar stabiele plasmaglucosewaarden van 5,0 mmol/l. De infusiesnelheid van glucose wordt aangepast aan de hand van de plasmaglucosewaarden, gemeten met tussenpozen van 5 minuten. Na 30 minuten stabiele euglykemie mogen de plasmaglucosespiegels geleidelijk dalen tot 2,8 mmol/l en gedurende 60 minuten op dit niveau worden gehouden. Vervolgens worden de insuline-infusie en de adrenerge blokkade-infusies stopgezet. De glucose-infusie zal worden verhoogd en vervolgens worden afgebouwd totdat stabiele plasmawaarden voor euglykemie zijn bereikt.
Geneesmiddel: Propranololhydrochloride 1 mg/ml
Wanneer het euglykemische niveau van 5,0 mmol/l wordt bereikt, starten we de adrenerge blokkade die zal voortduren tijdens euglykemie en hypoglykemie. De deelnemers krijgen een bolus fentolamine van 70 µg/kg toegediend, gevolgd door een dosis van 7,0 µg/kg/min continu infuus en een bolus propranolol van 14 µg/kg, gevolgd door een dosis van 1,4 µg/kg/min.
Geneesmiddel: Fentolamine
Wanneer het euglykemische niveau van 5,0 mmol/l wordt bereikt, starten we de adrenerge blokkade die zal voortduren tijdens euglykemie en hypoglykemie. De deelnemers krijgen een bolus fentolamine van 70 µg/kg toegediend, gevolgd door een dosis van 7,0 µg/kg/min continu infuus en een bolus propranolol van 14 µg/kg, gevolgd door een dosis van 1,4 µg/kg/min.
Actieve vergelijker: Deelnemers met diabetes type 1
Geneesmiddel: hyperinsulinemische hypoglykemische klem
Insuline wordt toegediend met een continue snelheid van 60 mU∙m-2 ∙min-1 en glucose 20% wordt toegediend met een variabele snelheid, waarbij wordt gestreefd naar stabiele plasmaglucosewaarden van 5,0 mmol/l. De infusiesnelheid van glucose wordt aangepast aan de hand van de plasmaglucosewaarden, gemeten met tussenpozen van 5 minuten. Na 30 minuten stabiele euglykemie mogen de plasmaglucosespiegels geleidelijk dalen tot 2,8 mmol/l en gedurende 60 minuten op dit niveau worden gehouden. Vervolgens worden de insuline-infusie en de adrenerge blokkade-infusies stopgezet. De glucose-infusie zal worden verhoogd en vervolgens worden afgebouwd totdat stabiele plasmawaarden voor euglykemie zijn bereikt.
Geneesmiddel: Propranololhydrochloride 1 mg/ml
Wanneer het euglykemische niveau van 5,0 mmol/l wordt bereikt, starten we de adrenerge blokkade die zal voortduren tijdens euglykemie en hypoglykemie. De deelnemers krijgen een bolus fentolamine van 70 µg/kg toegediend, gevolgd door een dosis van 7,0 µg/kg/min continu infuus en een bolus propranolol van 14 µg/kg, gevolgd door een dosis van 1,4 µg/kg/min.
Geneesmiddel: Fentolamine
Wanneer het euglykemische niveau van 5,0 mmol/l wordt bereikt, starten we de adrenerge blokkade die zal voortduren tijdens euglykemie en hypoglykemie. De deelnemers krijgen een bolus fentolamine van 70 µg/kg toegediend, gevolgd door een dosis van 7,0 µg/kg/min continu infuus en een bolus propranolol van 14 µg/kg, gevolgd door een dosis van 1,4 µg/kg/min.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal monocyten na 60 minuten hypoglykemie en adrenerge blokkade
Tijdsspanne: Na 60 minuten hypoglykemie en adrenerge blokkade
Het aantal monocyten na 60 minuten hypoglykemie en adrenerge blokkade vergeleken met de uitgangswaarde. Adrenerge blokkade door intraveneuze toediening van fentolamine en propranolol. Uitgedrukt in 10^3/μl, gemeten met een sysmex-machine.
Na 60 minuten hypoglykemie en adrenerge blokkade

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal leukocyten op de tijdstippen
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie, +1 dag, +3 dagen en 1 week na hypoglykemie
Aantal leukocyten op de tijdstippen 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie, +1 dag, +3 dagen en 1 week na hypoglykemie (bijv. Monocyten, granulocyten, lymfocyten).
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie, +1 dag, +3 dagen en 1 week na hypoglykemie
Ex vivo productie van pro- en ontstekingsremmende cytokinen en chemokinen
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie, +1 dag, +3 dagen en 1 week na hypoglykemie
Ex vivo productie van pro- en ontstekingsremmende cytokinen en chemokinen na ex vivo stimulatie van geïsoleerde leukocyten, waaronder tumornecrosefactor-α, interleukine-6, interleukine-10 en interleukine-1β, 1β
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie, +1 dag, +3 dagen en 1 week na hypoglykemie
92 circulerende ontstekingseiwitten
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
92 circulerende ontstekingseiwitten met behulp van Olink Proteomics ontstekingspanel
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Inflammatoir plasma-eiwit (bijv. hooggevoelige crp)
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Inflammatoir plasma-eiwit met behulp van ELISA, (bijv hoge gevoelige crp)
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Atherogene parameters
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Atherogene parameters met behulp van ELISA, waaronder maar niet beperkt tot vasculair endotheelceladhesiemolecuul-1, vasculair endotheelceladhesiemolecuul-1, E-selectine, P-selectine, plasminogeenactivatorremmer-1, plasma-endotheline
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Plasmaspiegels van hormonen
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Plasmaspiegels van hormonen (cortisol, insuline, glucagon, groeihormoon, adrenaline, noradrenaline)
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Aantal hypoglykemische voorvallen gemeten door de geblindeerde continue glucosemonitor
Tijdsspanne: Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Aantal evenementen
Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Variabiliteit gemeten door de geblindeerde continue glucosemonitor
Tijdsspanne: Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Variabiliteit van glucose uitgedrukt als standaardafwijking van de gemiddelde glucose
Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Gemiddelde glucose gemeten door de geblindeerde continue glucosemonitor
Tijdsspanne: Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Gemiddelde glucose gedurende de 10 meetdagen, uitgedrukt in mmol/l
Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Tijd binnen bereik gemeten door de geblindeerde continue glucosemonitor
Tijdsspanne: Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
De tijdsduur dat de glucosewaarde tussen 3,8 en 10 mmol/l ligt, uitgedrukt als percentage
Tijdens het volledige onderzoek, 3 dagen vóór en 7 dagen na elke onderzoeksdag
Hoeveelheid plasmaglycerol
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Hoeveelheid plasmaglycerol tijdens en na hypoglykemie
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Hoeveelheid niet-veresterde vetzuren
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Hoeveelheid niet-veresterde vetzuren (NEFA's) tijdens en na hypoglykemie
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Ongerichte metabolomics-profilering
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Het meten van een panel aminozuren
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Genexpressieveranderingen in leukocyten
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Veranderingen in genexpressie in leukocyten (bijv. met behulp van RNA-sequencing, kwantitatieve PCR)
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Epigenetische veranderingen in leukocyten
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Epigenetische veranderingen in leukocyten (bijv. met behulp van Assay for Transposase-toegankelijke chromatine met behulp van sequencing (ATACseq), DNA-methylatieanalyse)
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Functionele veranderingen in monocyten
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Functionele veranderingen in monocyten (bijv. met behulp van adhesietesten, differentiatie-experimenten)
0, 30 minuten na euglykemie, 60 minuten tijdens hypoglykemie
Adrenerge symptomen beoordeeld aan de hand van de gevalideerde Edinburgh Hypoglykemie Score
Tijdsspanne: 0, 30 minuten na euglykemie, 30 minuten en 60 minuten tijdens hypoglykemie
0, 30 minuten na euglykemie, 30 minuten en 60 minuten tijdens hypoglykemie
Bewustwording van hypoglykemie met behulp van de aangepaste Clarke-score
Tijdsspanne: Bij screening
Bij screening

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
HbA1c uitgedrukt in mmol/l
Tijdsspanne: Bij screening
Bij screening
Serumcreatinine voor de nierfunctie, uitgedrukt in umol/L
Tijdsspanne: Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Vitale waarden (bloeddruk en hartslag)
Tijdsspanne: Op beide onderzoeksdagen, elke 15 minuten gedurende elke onderzoeksdag, in totaal 8 uur.
Gemeten door automatische bloeddrukmeter
Op beide onderzoeksdagen, elke 15 minuten gedurende elke onderzoeksdag, in totaal 8 uur.
Body mass-index
Tijdsspanne: Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Gebruikmakend van lengte en gewicht uitgedrukt in kg/m^2
Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Leeftijd
Tijdsspanne: Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Seks
Tijdsspanne: Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Man of vrouw
Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Duur van diabetes (jaren)
Tijdsspanne: Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie
Eenmaal bij de screening minimaal 1 week vóór de hypoglykemie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Cees Tack, MD, PhD, Radboud University Medical Center (Radboudumc)

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

1 september 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

1 september 2025

Studie voltooiing (Geschat)

1 oktober 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 mei 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

14 mei 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

21 mei 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

22 mei 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

21 mei 2024

Laatst geverifieerd

1 mei 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 115142

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

We zullen het onderzoeksprotocol delen met behulp van een gegevensopslagplaats die op verzoek toegankelijk is via het onderzoeksteam. Vanaf ongeveer 6 maanden na publicatie.

IPD-tijdsbestek voor delen

6 maanden na publicatie

IPD-toegangscriteria voor delen

De coördinerende onderzoeker beoordeelt toegangsverzoeken. Omdat de gegevens allemaal geanonimiseerd zijn, wordt toegang verleend voor aanvullend onderzoek op het gebied van ontstekingen of diabetes.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op hyperinsulinemische hypoglykemische klem

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Bulgaria

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren