Autologní CAR T-buněčná terapie s CD19 podávaná u lůžka pro B-ALL

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 až 70 let včetně v době podepsání informovaného souhlasu.
• Dokumentovaná diagnóza B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (B-ALL) podle Klinických postupů Národní komplexní onkologické sítě (NCCN) pro akutní lymfoblastickou leukémii (2018, verze 1) nebo klasifikačních kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO).
• CD19 exprese potvrzená průtokovou cytometrií, imunohistochemií nebo patologickým vyšetřením vzorků kostní dřeně, periferní krve nebo tkáně. U pacientů, u nichž aktuální odběr vzorků není klinicky proveditelný, mohou být přijatelné výsledky testování provedeného do 60 dnů před podepsáním informovaného souhlasu, podle rozhodnutí vyšetřujícího lékaře.
• Předpokládaná délka života ≥12 týdnů podle názoru vyšetřujícího lékaře.
• Skóre výkonnostního stavu Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2.

• Dostatečná funkce orgánů prokázaná nejnovějším hodnocením během screeningového období, definovaná jako:

  • Klírens kreatininu ≥60 ml/min (vypočtený pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3× horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤1,5× ULN (u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem je přijatelný celkový bilirubin ≤2,5× ULN)
• U žen v reprodukčním věku (WOCBP) musí být negativní těhotenský test ze séra dokumentován do 7 dnů před zařazením. WOCBP a mužští pacienti s partnery, kteří jsou WOCBP, se musí zavázat k používání vysoce účinných antikoncepčních metod od screeningového období do 12 měsíců po infuzi CAR-T buněk. Ženy jsou považovány za neplodné, pokud jsou po menopauze alespoň 1 rok nebo mají dokumentovaný důkaz chirurgické sterilizace nebo vrozené neplodnosti. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí, jsou z této studie vyloučeny.
• Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy a další postupy studie, včetně dlouhodobého sledování po dobu až 15 let.

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí pro zařazení:

• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) B-ALL, definované jako stav CNS-2 nebo CNS-3 podle standardních kritérií.
• Anamnéza jiného maligního onemocnění do 2 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili terapii CAR-T buňkami a zaznamenali cytokinovou bouři (CRS) nebo neurotoxicitu stupně ≥4, jsou specificky vyloučeni.
• Léčba jakýmkoli vyšetřovaným nebo schváleným terapeutickým prostředkem proti B-ALL do 5 poločasů před zařazením (s výjimkou podpůrných léků).
• Radioimunoterapie nebo radioterapie do 8 týdnů před zařazením.
• Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před screeningem.
• Aktuální nebo předpokládané užívání systémových kortikosteroidů ve vysoké dávce (definováno jako celková kumulativní dávka ekvivalentní ≥60 mg dexamethasonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu) do 4 týdnů před lymfodepleční chemoterapií. Fyziologické náhradní dávky, topické, inhalační, nosní a oční kortikosteroidy jsou povoleny.
• Aktivní akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující systémovou léčbu do 4 týdnů před infuzí CAR-T buněk.
• Významný chirurgický výkon do 3 měsíců před screeningem.
• Aktivní porucha CNS nebo anamnéza nevratné závažné toxicity CNS z předchozí léčby B-ALL vedoucí k organickým lézím mozku nebo dysfunkci CNS, včetně, ale ne omezeno na, epileptické poruchy, cévní mozkové příhody, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 3 měsíců před screeningem.

• Jakékoli nekontrolované kardiovaskulární onemocnění do 6 měsíců před zařazením, nebo kterékoliv z následujících:

  • Komorová nebo síňová arytmie ≥2. stupně
  • Bradykardie ≥2. stupně
  • Infarkt myokardu
  • Těžká nebo nestabilní angina pectoris
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka
  • Plicní embolie
  • Hluboká žilní trombóza
  • Špatně kontrolovaná hypertenze navzdory standardní lékařské péči
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) <45 % hodnocená echokardiografií nebo multigated acquisition (MUGA) skenem při screeningu

• Jakékoli nekontrolované plicní onemocnění do 6 měsíců před zařazením, nebo kterékoliv z následujících:

  • Plicní embolie
  • Chronická obstrukční plicní nemoc
  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumonitidy vyvolané léky nebo idiopatické pneumonitidy
  • Známky aktivní pneumonie na CT hrudníku při screeningu
  • Symptomatické nebo nekontrolované intersticiální plicní onemocnění
  • Klinicky významné abnormality plicních funkcí Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy/plicní fibrózy v oblasti ozáření je povolena, pokud je asymptomatická.
• Aktivní bakteriální, plísňová, protozoální nebo virová infekce, která není adekvátně kontrolována navzdory vhodné terapii v době zařazení, nebo pozitivní hemokultura do 7 dnů před zařazením.

• Známá aktivní infekce kterýmkoli z následujících:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Pozitivní povrchový antigen HBV (HBsAg) nebo protilátka proti jádru HBV (HBcAb) s detekovatelnou HBV DNA nad normální rozmezí
  • Virus hepatitidy C (HCV): Pozitivní protilátka proti HCV s detekovatelnou HCV RNA nad normální rozmezí
  • Virus lidské imunodeficience (HIV): Pozitivní protilátka proti HIV
  • Virus lidské T-lymfotropní leukémie (HTLV): Pozitivní protilátka proti HTLV
  • Treponema pallidum (syfilis): Pozitivní protilátka proti T. pallidum
  • Cytomegalovirus (CMV): Pozitivní DNA CMV polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)
• Právně nezpůsobilé osoby pod opatrovnictvím nebo poručenstvím.
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie nebo schopnost poskytnout informovaný souhlas.
• Jakýkoli abnormální nález, zdravotní stav nebo výsledek laboratorního testu během screeningu, který by podle úsudku vyšetřujícího lékaře mohl ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit průběh studie nebo interpretaci výsledků.
• Jakýkoli plánovaný lékařský nebo chirurgický zákrok, který by narušil průběh studie.
• Kontraindikace jakéhokoli léku, který může být během studie vyžadován, včetně, ale ne omezeno na, lymfodepleční chemoterapeutika (fludarabin, cyklofosfamid) a léky pro zvládání nežádoucích účinků (např. tocilizumab pro zvládání CRS, kortikosteroidy pro zvládání ICANS).