Terapia Autologa con Cellule T CAR CD19 al Letto del Paziente per B-ALL

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 70 anni inclusa al momento della firma del consenso informato.
• Diagnosi documentata di leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) secondo le Linee Guida di Pratica Clinica del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per la Leucemia Linfoblastica Acuta (2018, Versione 1) o i criteri di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
• Espressione di CD19 confermata mediante citometria a flusso, immunoistochimica o esame patologico su campioni di midollo osseo, sangue periferico o tessuti. Per i pazienti per i quali il campionamento attuale non è clinicamente fattibile, i risultati dei test eseguiti entro 60 giorni prima del consenso informato possono essere accettabili, secondo il parere dello sperimentatore.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane secondo il parere dello sperimentatore.
• Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2.

• Funzione d'organo adeguata come dimostrato dalla valutazione più recente durante il periodo di screening, definita come:

  • Clearance della creatinina ≥60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × limite superiore del normale (ULN)
  • Bilirubina totale ≤1,5 × ULN (per i pazienti con sindrome di Gilbert documentata, una bilirubina totale ≤2,5 × ULN è accettabile)
• Per le donne in età fertile (WOCBP), deve essere documentato un test di gravidanza sierologico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Le WOCBP e i pazienti maschi con partner WOCBP devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dal periodo di screening fino a 12 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T. Le donne sono considerate non in età fertile se sono in menopausa da almeno 1 anno o hanno evidenza documentata di sterilizzazione chirurgica o infertilità congenita. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio.
• Capacità di comprendere e volontà di fornire un consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio, incluso il follow-up a lungo termine fino a 15 anni.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non sono idonei all'arruolamento:

• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della B-ALL, definito come stato CNS-2 o CNS-3 secondo i criteri standard.
• Storia di un'altra neoplasia maligna entro 2 anni prima dello screening, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della cervice.
• I pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia con cellule CAR-T e hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥4 o neurotossicità sono specificamente esclusi.
• Trattamento con qualsiasi agente terapeutico anti-B-ALL sperimentale o approvato entro 5 emivite prima dell'arruolamento (esclusi i farmaci di supporto).
• Radioimmunoterapia o radioterapia entro 8 settimane prima dell'arruolamento.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dello screening.
• Uso attuale o previsto di corticosteroidi sistemici ad alte dosi (definiti come una dose cumulativa totale equivalente a ≥60 mg di desametasone o equivalente di corticosteroidi) entro 4 settimane prima della chemioterapia di linfodeplezione. Sono consentite dosi di sostituzione fisiologica, corticosteroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
• Malattia acuta o cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva che richiede trattamento sistemico entro 4 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T.
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi prima dello screening.
• Disturbo attivo del SNC o storia di tossicità grave irreversibile del SNC da precedente terapia per B-ALL che ha causato lesioni cerebrali organiche o disfunzione del SNC, inclusi ma non limitati a disturbo convulsivo, ictus cerebrale, gravi lesioni cerebrali, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi.
• Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 3 mesi prima dello screening.

• Qualsiasi malattia cardiovascolare non controllata entro 6 mesi prima dell'arruolamento, o uno dei seguenti:

  • Aritmia ventricolare o atriale ≥Grado 2
  • Bradicardia ≥Grado 2
  • Infarto miocardico
  • Angina pectoris grave o instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio
  • Embolia polmonare
  • Trombosi venosa profonda
  • Ipertensione scarsamente controllata nonostante trattamento medico standard
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% valutata mediante ecocardiografia o scansione multigated acquisition (MUGA) allo screening

• Qualsiasi malattia polmonare non controllata entro 6 mesi prima dell'arruolamento, o uno dei seguenti:

  • Embolia polmonare
  • Malattia polmonare ostruttiva cronica
  • Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), polmonite da farmaci o polmonite idiopatica
  • Evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) toracica allo screening
  • Malattia polmonare interstiziale sintomatica o non controllata
  • Anomalie significative della funzione polmonare clinicamente rilevanti Nota: È consentita una storia di polmonite da radiazioni/fibrosi polmonare in un campo di radiazione se asintomatica.
• Infezione batterica, fungina, protozoaria o virale attiva che non è adeguatamente controllata nonostante terapia appropriata al momento dell'arruolamento, o emocoltura positiva entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

• Infezione attiva nota con uno dei seguenti:

  • Virus dell'epatite B (HBV): Antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) positivo o anticorpo dell'HBV core (HBcAb) con DNA dell'HBV rilevabile al di sopra del range normale
  • Virus dell'epatite C (HCV): Anticorpo dell'HCV positivo con RNA dell'HCV rilevabile al di sopra del range normale
  • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV): Anticorpo dell'HIV positivo
  • Virus linfotropico delle cellule T umano (HTLV): Anticorpo dell'HTLV positivo
  • Treponema pallidum (sifilide): Anticorpo del T. pallidum positivo
  • Cytomegalovirus (CMV): DNA del CMV positivo mediante reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Individui legalmente incapaci sotto tutela o curatela.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione ai requisiti dello studio o con la capacità di fornire il consenso informato.
• Qualsiasi reperto anomalo, condizione medica o risultato di test di laboratorio durante lo screening che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la conduzione dello studio o l'interpretazione dei risultati.
• Qualsiasi intervento medico o chirurgico pianificato che interferirebbe con la conduzione dello studio.
• Controindicazione a qualsiasi farmaco che potrebbe essere richiesto durante lo studio, inclusi ma non limitati agli agenti di chemioterapia di linfodeplezione (fludarabina, ciclofosfamide) e ai farmaci per la gestione delle reazioni avverse (es. tocilizumab per la gestione della CRS, corticosteroidi per la gestione dell'ICANS).