Autologe Bettenseitige CD19 CAR T-Zell-Therapie für B-ALL

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 70 Jahre einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• Dokumentierte Diagnose einer B-Zell-akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL) gemäß den National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology für Akute Lymphatische Leukämie (2018, Version 1) oder den Klassifikationskriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
• CD19-Expression bestätigt durch Durchflusszytometrie, Immunhistochemie oder Pathologie an Knochenmark-, peripheren Blut- oder Gewebeproben. Für Patienten, bei denen eine aktuelle Probenentnahme klinisch nicht durchführbar ist, können Testergebnisse, die innerhalb von 60 Tagen vor der Einwilligungserklärung durchgeführt wurden, nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel sein.
• Lebenserwartung ≥12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score von 0, 1 oder 2.

• Ausreichende Organfunktion, nachgewiesen durch die jüngste Bewertung während der Screening-Periode, definiert als:

  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × obere Normgrenze (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN (für Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom ist ein Gesamtbilirubin ≤2,5 × ULN akzeptabel)
• Für Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest dokumentiert sein. WOCBP und männliche Patienten mit Partnern, die WOCBP sind, müssen sich einverstanden erklären, von der Screening-Periode bis 12 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. Frauen gelten als nicht mehr gebärfähig, wenn sie seit mindestens einem Jahr postmenopausal sind oder einen dokumentierten Nachweis über chirurgische Sterilisation oder angeborene Unfruchtbarkeit haben. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Fähigkeit, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, sie vor Beginn aller studienspezifischen Verfahren zu erteilen.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Langzeitnachbeobachtung für bis zu 15 Jahre.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht für die Einschreibung geeignet:

• Aktiver zentralnervöser System (ZNS)-Befall durch B-ALL, definiert als CNS-2- oder CNS-3-Status gemäß Standardkriterien.
• Anamnese einer weiteren Malignität innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, außer adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder eines Zervixkarzinoms in situ.
• Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben und Grad ≥4 Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Neurotoxizität erlebt haben, sind speziell ausgeschlossen.
• Behandlung mit einem beliebigen experimentellen oder zugelassenen Anti-B-ALL-Therapeutikum innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Einschreibung (ausgenommen unterstützende Pflegemedikamente).
• Radioimmuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
• Aktuelle oder erwartete Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in hoher Dosis (definiert als kumulative Gesamtdosis äquivalent zu ≥60 mg Dexamethason oder äquivalentem Kortikosteroid) innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphodepletionschemotherapie. Physiologische Ersatzdosen, topische, inhalative, nasale und ophthalmische Kortikosteroide sind erlaubt.
• Aktive akute oder chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD), die innerhalb von 4 Wochen vor der CAR-T-Zellinfusion eine systemische Behandlung erfordert.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Aktive ZNS-Störung oder Anamnese irreversibler schwerer ZNS-Toxizität durch vorherige B-ALL-Therapie, die zu organischen Hirnläsionen oder ZNS-Dysfunktion führt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anfallsleiden, zerebrovaskulärer Insult, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
• Anamnese einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.

• Jede unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder eines der folgenden:

  • Ventrikuläre oder atriale Arrhythmie ≥Grad 2
  • Bradykardie ≥Grad 2
  • Myokardinfarkt
  • Schwere oder instabile Angina pectoris
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke
  • Lungenembolie
  • Tiefe Venenthrombose
  • Schlecht kontrollierte Hypertonie trotz Standardmedikation
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, bewertet durch Echokardiographie oder Multigated-Acquisition (MUGA)-Scan beim Screening

• Jede unkontrollierte Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder eines der folgenden:

  • Lungenembolie
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
  • Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis
  • Nachweis einer aktiven Pneumonie im Thorax-Computertomographie (CT)-Scan beim Screening
  • Symptomatische oder unkontrollierte interstitielle Lungenerkrankung
  • Klinisch signifikante Lungenfunktionsstörungen Hinweis: Eine Anamnese von Strahlenpneumonitis/Lungenfibrose im Bestrahlungsfeld ist erlaubt, wenn asymptomatisch.
• Aktive bakterielle, pilzliche, protozoale oder virale Infektion, die zum Zeitpunkt der Einschreibung trotz angemessener Therapie nicht adäquat kontrolliert ist, oder positive Blutkultur innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.

• Bekannte aktive Infektion mit einem der folgenden:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Core-Antikörper (HBcAb) mit nachweisbarer HBV-DNA über dem Normbereich
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): Positiver HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA über dem Normbereich
  • Humanes Immundefizienz-Virus (HIV): Positiver HIV-Antikörper
  • Humanes T-lymphotropes Virus (HTLV): Positiver HTLV-Antikörper
  • Treponema pallidum (Syphilis): Positiver T. pallidum-Antikörper
  • Zytomegalievirus (CMV): Positive CMV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Rechtlich entmündigte Personen unter Vormundschaft oder Betreuung.
• Psychiatrische Störungen oder Substanzmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Studienanforderungen oder die Fähigkeit zur Erteilung der Einwilligungserklärung beeinträchtigen würden.
• Jeglicher abnormer Befund, medizinischer Zustand oder Laborwert während des Screenings, der nach Ermessen des Prüfarztes die Patientensicherheit gefährden oder die Durchführung der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Jegliche geplante medizinische oder chirurgische Intervention, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen würde.
• Kontraindikation gegen jegliche Medikation, die während der Studie erforderlich sein könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lymphodepletionschemotherapeutika (Fludarabin, Cyclophosphamid) und Medikamente zur Behandlung von unerwünschten Wirkungen (z.B. Tocilizumab zur CRS-Behandlung, Kortikosteroide zur ICANS-Behandlung).