Terapia Autóloga de Células T CAR CD19 à Beira do Leito para LLA-B

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 70 anos inclusive no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico documentado de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica em Oncologia da Rede Nacional de Câncer Abrangente (NCCN) para Leucemia Linfoblástica Aguda (2018, Versão 1) ou critérios de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS).
• Expressão de CD19 confirmada por citometria de fluxo, imuno-histoquímica ou patologia em amostras de medula óssea, sangue periférico ou tecidos. Para pacientes para os quais a amostragem atual não é clinicamente viável, resultados de testes realizados até 60 dias antes do consentimento informado podem ser aceitáveis, conforme determinado pelo investigador.
• Expectativa de vida ≥12 semanas na opinião do investigador.
• Estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) com pontuação de 0, 1 ou 2.

• Função orgânica adequada, conforme demonstrado pela avaliação mais recente durante o período de rastreio, definida como:

  • Depuração de creatinina ≥60 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (para pacientes com síndrome de Gilbert documentada, bilirrubina total ≤2,5 × LSN é aceitável)
• Para mulheres em idade fértil (MIF), um teste de gravidez sérico negativo deve ser documentado até 7 dias antes da inscrição. MIF e pacientes do sexo masculino com parceiras que são MIF devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes desde o período de rastreio até 12 meses após a infusão de células CAR-T. As mulheres são consideradas não em idade fértil se estiverem na menopausa há pelo menos 1 ano ou tiverem evidência documentada de esterilização cirúrgica ou infertilidade congénita. Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas deste estudo.
• Capacidade de compreender e disponibilidade para fornecer consentimento informado por escrito antes do início de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Disponibilidade e capacidade para cumprir as visitas programadas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo, incluindo seguimento a longo prazo até 15 anos.

Critérios de Exclusão:

Pacientes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inscrição:

• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por LLA-B, definido como estado CNS-2 ou CNS-3 de acordo com critérios padrão.
• História de outra malignidade nos 2 anos anteriores ao rastreio, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Pacientes que receberam previamente terapia com células CAR-T e apresentaram síndrome de libertação de citocinas (SLC) ou neurotoxicidade de Grau ≥4 são especificamente excluídos.
• Tratamento com qualquer agente terapêutico investigacional ou aprovado anti-LLA-B dentro de 5 meias-vidas antes da inscrição (excluindo medicamentos de cuidados de suporte).
• Radioimunoterapia ou radioterapia dentro de 8 semanas antes da inscrição.
• Receção de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do rastreio.
• Uso atual ou antecipado de corticosteroides sistémicos em dose elevada (definida como dose cumulativa total equivalente a ≥60 mg de dexametasona ou corticosteróide equivalente) dentro de 4 semanas antes da quimioterapia de linfodepleção. Doses de reposição fisiológica, corticosteroides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos são permitidos.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DEC) aguda ou crónica ativa que requer tratamento sistémico dentro de 4 semanas antes da infusão de células CAR-T.
• Procedimento cirúrgico maior dentro de 3 meses antes do rastreio.
• Perturbação ativa do SNC ou história de toxicidade grave irreversível do SNC por terapia prévia de LLA-B resultando em lesões cerebrais orgânicas ou disfunção do SNC, incluindo mas não limitado a perturbação convulsiva, acidente cerebrovascular, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose.
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 3 meses antes do rastreio.

• Qualquer doença cardiovascular não controlada dentro de 6 meses antes da inscrição, ou qualquer um dos seguintes:

  • Arritmia ventricular ou atrial ≥Grau 2
  • Bradicardia ≥Grau 2
  • Enfarte do miocárdio
  • Angina pectoris grave ou instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Acidente cerebrovascular ou ataque isquémico transitório
  • Embolia pulmonar
  • Trombose venosa profunda
  • Hipertensão mal controlada apesar de tratamento médico padrão
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% avaliada por ecocardiografia ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) no rastreio

• Qualquer doença pulmonar não controlada dentro de 6 meses antes da inscrição, ou qualquer um dos seguintes:

  • Embolia pulmonar
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica
  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (ex., bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos ou pneumonite idiopática
  • Evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica no rastreio
  • Doença intersticial pulmonar sintomática ou não controlada
  • Anormalidades clinicamente significativas da função pulmonar Nota: História de pneumonite por radiação/fibrose pulmonar num campo de radiação é permitida se assintomática.
• Infeção bacteriana, fúngica, protozoária ou viral ativa que não está adequadamente controlada apesar de terapia apropriada no momento da inscrição, ou hemocultura positiva dentro de 7 dias antes da inscrição.

• Infeção ativa conhecida com qualquer um dos seguintes:

  • Vírus da hepatite B (VHB): Antigénio de superfície do VHB (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo do VHB (HBcAb) com ADN do VHB detetável acima do intervalo normal
  • Vírus da hepatite C (VHC): Anticorpo do VHC positivo com ARN do VHC detetável acima do intervalo normal
  • Vírus da imunodeficiência humana (VIH): Anticorpo do VIH positivo
  • Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV): Anticorpo do HTLV positivo
  • Treponema pallidum (sífilis): Anticorpo de T. pallidum positivo
  • Citomegalovírus (CMV): ADN do CMV positivo por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Indivíduos legalmente incapacitados sob tutela ou curatela.
• Perturbações psiquiátricas ou de abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do estudo ou capacidade de fornecer consentimento informado.
• Qualquer achado anormal, condição médica ou resultado de teste laboratorial durante o rastreio que, no julgamento do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir com a condução do estudo ou interpretação dos resultados.
• Qualquer intervenção médica ou cirúrgica planeada que interferiria com a condução do estudo.
• Contra-indicação a qualquer medicamento que possa ser necessário durante o estudo, incluindo mas não limitado a agentes de quimioterapia de linfodepleção (fludarabina, ciclofosfamida) e medicamentos para gestão de reações adversas (ex., tocilizumabe para gestão de SLC, corticosteroides para gestão de ICANS).