Autolog sengside CD19 CAR T-celleterapi for B-ALL

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 70 år inklusive på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke.
• Dokumenteret diagnose af B-celle akut lymfoblastisk leukæmi (B-ALL) i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology for Acute Lymphoblastic Leukemia (2018, Version 1) eller World Health Organization (WHO) klassifikationskriterier.
• CD19-udtryk bekræftet ved flowcytometri, immunohistokemi eller patologi på knoglemarv, perifert blod eller vævsprøver. For patienter, hvor nuværende prøvetagning ikke er klinisk mulig, kan resultater fra test udført inden for 60 dage før informeret samtykke være acceptable, som fastsat af undersøgeren.
• Forventet levetid ≥12 uger efter undersøgerens mening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0, 1 eller 2.

• Tilstrækkelig organfunktion som demonstreret af den seneste vurdering i screeningsperioden, defineret som:

  • Kreatinin clearance ≥60 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen)
  • Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤3 × øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤1,5 × ULN (for patienter med dokumenteret Gilberts syndrom er total bilirubin ≤2,5 × ULN acceptabelt)
• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal en negativ serum graviditetstest dokumenteres inden for 7 dage før inddeling. WOCBP og mandlige patienter med partnere, der er WOCBP, skal acceptere at anvende højeffektive præventionsmetoder fra screeningsperioden og 12 måneder efter CAR-T-celle infusion. Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de har været i overgangsalderen i mindst 1 år eller har dokumenteret kirurgisk sterilisering eller medfødt infertilitet. Kvinder, der er gravide eller ammer, er udelukket fra dette studie.
• Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke før igangsættelse af nogen studierelaterede procedurer.
• Villighed og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre studieprocedurer, inklusive langtidsopfølgning i op til 15 år.

Eksklusionskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettigede til inddeling:

• Aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af B-ALL, defineret som CNS-2 eller CNS-3 status i henhold til standardkriterier.
• Historie med anden malignitet inden for 2 år før screening, undtagen adækvat behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
• Patienter, der tidligere har modtaget CAR-T-celleterapi og har oplevet grad ≥4 cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller neurotoksisitet, er specifikt udelukket.
• Behandling med ethvert undersøgelses- eller godkendt anti-B-ALL terapeutisk middel inden for 5 halveringstider før inddeling (undtagen støttende medicin).
• Radioimmunoterapi eller stråleterapi inden for 8 uger før inddeling.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 uger før screening.
• Nuværende eller forventet brug af systemiske kortikosteroider i høj dosis (defineret som en samlet kumulativ dosis svarende til ≥60 mg dexamethason eller tilsvarende kortikosteroid) inden for 4 uger før lymfodepleterende kemoterapi. Fysiologiske erstatningsdoser samt topiske, inhalerede, nasale og oftalmiske kortikosteroider er tilladt.
• Aktiv akut eller kronisk graft-versus-host sygdom (GVHD), der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før CAR-T-celle infusion.
• Større kirurgisk indgreb inden for 3 måneder før screening.
• Aktiv CNS-forstyrrelse eller historie med irreversibel alvorlig CNS-toksisitet fra tidligere B-ALL-terapi, der resulterer i organiske hjernelæsioner eller CNS-dysfunktion, herunder men ikke begrænset til krampesygdom, cerebrovaskulær ulykke, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
• Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 måneder før screening.

• Enhver ukontrolleret kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før inddeling, eller et af følgende:

  • Ventrikulær eller atrial arytmi ≥grad 2
  • Bradykardi ≥grad 2
  • Myokardieinfarkt
  • Alvorlig eller ustabil angina pectoris
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Cerebrovaskulær ulykke eller transient iskæmisk anfald
  • Lungeemboli
  • Dyb venetrombose
  • Dårligt kontrolleret hypertension trods standard medicinsk behandling
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45% vurderet ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) scanning ved screening

• Enhver ukontrolleret lungesygdom inden for 6 måneder før inddeling, eller et af følgende:

  • Lungeemboli
  • Kronisk obstruktiv lungesygdom
  • Historie med idiopatisk lungesfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis
  • Evidens for aktiv pneumoni på bryst computertomografi (CT) scanning ved screening
  • Symptomatisk eller ukontrolleret interstitiel lungesygdom
  • Klinisk signifikante lungefunktionsabnormaliteter Bemærk: Historie med strålingspneumonitis/lungefibrose i et strålefelt er tilladt, hvis asymptomatisk.
• Aktiv bakteriell, svampe-, protozo- eller virusinfektion, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret trods passende terapi på tidspunktet for inddeling, eller positiv blodkultur inden for 7 dage før inddeling.

• Kendt aktiv infektion med et af følgende:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Positiv HBV-overfladeantigen (HBsAg) eller HBV-kerneantistof (HBcAb) med påviseligt HBV-DNA over normalområdet
  • Hepatitis C-virus (HCV): Positiv HCV-antistof med påviseligt HCV-RNA over normalområdet
  • Human immundefektvirus (HIV): Positiv HIV-antistof
  • Human T-lymfotrop virus (HTLV): Positiv HTLV-antistof
  • Treponema pallidum (syfilis): Positiv T. pallidum-antistof
  • Cytomegalovirus (CMV): Positiv CMV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Juridisk handlingsudygtige personer under værge eller vergemål.
• Psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med studiekravene eller evnen til at give informeret samtykke.
• Enhver unormal fund, medicinsk tilstand eller laboratorietestresultat under screening, der efter undersøgerens skøn kan true patientsikkerheden eller forstyrre studiegennemførelsen eller fortolkningen af resultater.
• Enhver planlagt medicinsk eller kirurgisk intervention, der ville forstyrre gennemførelsen af studiet.
• Kontraindikation mod ethvert lægemiddel, der kan være nødvendigt under studiet, herunder men ikke begrænset til lymfodepleterende kemoterapeutika (fludarabin, cyclophosphamid) og medicin til håndtering af bivirkninger (f.eks. tocilizumab til CRS-håndtering, kortikosteroider til ICANS-håndtering).