Autologiczna terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenu CD19 przy łóżku pacjenta w B-ALL

Kryteria włączenia:

• Wiek od 18 do 70 lat włącznie w momencie podpisania świadomej zgody.
• Udokumentowane rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B (B-ALL) zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology for Acute Lymphoblastic Leukemia (2018, wersja 1) lub kryteriami klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
• Potwierdzone ekspresja CD19 za pomocą cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub patologii w próbkach szpiku kostnego, krwi obwodowej lub tkankach. U pacjentów, u których aktualne pobieranie próbek nie jest klinicznie wykonalne, wyniki badań przeprowadzonych w ciągu 60 dni przed świadomą zgodą mogą być akceptowalne, według uznania badacza.
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni w opinii badacza.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0, 1 lub 2.

• Prawidłowa funkcja narządów wykazana przez najnowszą ocenę w okresie badań przesiewowych, zdefiniowana jako:

  • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × górna granica normy (GGN)
  • Całkowita bilirubina ≤1,5 × GGN (u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta całkowita bilirubina ≤2,5 × GGN jest akceptowalna)
• Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) ujemny test ciążowy z surowicy musi być udokumentowany w ciągu 7 dni przed włączeniem. Kobiety WOCBP i mężczyźni z partnerkami WOCBP muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od okresu badań przesiewowych do 12 miesięcy po infuzji komórek CAR-T. Kobiety uważa się za nie będące w wieku rozrodczym, jeśli są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 1 roku lub mają udokumentowane dowody na sterylizację chirurgiczną lub wrodzoną bezpłodność. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania.
• Zdolność do zrozumienia i gotowość do dostarczenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.
• Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania, w tym długoterminowej obserwacji do 15 lat.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie są uprawnieni do włączenia:

• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez B-ALL, zdefiniowane jako stan CNS-2 lub CNS-3 zgodnie ze standardowymi kryteriami.
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię komórkami CAR-T i doświadczyli zespołu uwalniania cytokin (CRS) lub neurotoksyczności stopnia ≥4, są szczególnie wykluczeni.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lub zatwierdzonym środkiem terapeutycznym przeciw B-ALL w ciągu 5 okresów półtrwania przed włączeniem (z wyłączeniem leków wspomagających).
• Radioimmunoterapia lub radioterapia w ciągu 8 tygodni przed włączeniem.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Aktualne lub planowane stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w wysokiej dawce (zdefiniowanej jako całkowita skumulowana dawka równoważna ≥60 mg deksametazonu lub równoważnego kortykosteroidu) w ciągu 4 tygodni przed chemioterapią limfodeplecyjną. Dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze, kortykosteroidy miejscowe, wziewne, donosowe i okulistyczne.
• Aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórek CAR-T.
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Aktywne zaburzenie OUN lub historia nieodwracalnej ciężkiej toksyczności OUN z poprzedniej terapii B-ALL skutkującej organicznymi zmianami mózgowymi lub dysfunkcją OUN, w tym, ale nie wyłącznie, padaczką, udarem mózgu, ciężkimi urazami mózgu, demencją, chorobą Parkinsona, chorobą móżdżku, organicznym zespołem mózgowym lub psychozą.
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

• Jakakolwiek niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, lub którekolwiek z poniższych:

  • Arytmia komorowa lub przedsionkowa stopnia ≥2
  • Bradykardia stopnia ≥2
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny
  • Zatorowość płucna
  • Zakrzepica żył głębokich
  • Słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowego leczenia medycznego
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% oceniona za pomocą echokardiografii lub skanu wielozastawkowego (MUGA) podczas badań przesiewowych

• Jakakolwiek niekontrolowana choroba płuc w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, lub którekolwiek z poniższych:

  • Zatorowość płucna
  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc
  • Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc
  • Dowody aktywnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej podczas badań przesiewowych
  • Objawowa lub niekontrolowana śródmiąższowa choroba płuc
  • Klinicznie istotne nieprawidłowości czynności płuc Uwaga: Historia popromiennego zapalenia płuc/włóknienia płuc w polu napromieniania jest dopuszczalna, jeśli jest bezobjawowa.
• Aktywna infekcja bakteryjna, grzybicza, pierwotniakowa lub wirusowa, która nie jest odpowiednio kontrolowana pomimo właściwej terapii w momencie włączenia, lub dodatnia hodowla krwi w ciągu 7 dni przed włączeniem.

• Znana aktywna infekcja którąkolwiek z poniższych:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Dodatni antygen powierzchniowy HBV (HBsAg) lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi HBV (HBcAb) z wykrywalnym DNA HBV powyżej zakresu normy
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Dodatnie przeciwciało HCV z wykrywalnym RNA HCV powyżej zakresu normy
  • Wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV): Dodatnie przeciwciało HIV
  • Wirus ludzkiej białaczki z komórek T (HTLV): Dodatnie przeciwciało HTLV
  • Treponema pallidum (kiła): Dodatnie przeciwciało T. pallidum
  • Wirus cytomegalii (CMV): Dodatnie DNA CMV w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Osoby prawnie ubezwłasnowolnione pod opieką lub kuratelą.
• Zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania lub zdolność do udzielenia świadomej zgody.
• Jakiekolwiek nieprawidłowe stwierdzenie, stan medyczny lub wynik badania laboratoryjnego podczas badań przesiewowych, które, według uznania badacza, mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić przebieg badania lub interpretację wyników.
• Jakakolwiek planowana interwencja medyczna lub chirurgiczna, która zakłóciłaby przebieg badania.
• Przeciwwskazanie do jakiegokolwiek leku, który może być wymagany podczas badania, w tym, ale nie wyłącznie, środków chemioterapii limfodeplecyjnej (fludarabina, cyklofosfamid) i leków do postępowania w przypadku działań niepożądanych (np. tocilizumab do postępowania w CRS, kortykosteroidy do postępowania w ICANS).