Autologinen sängynpäässä valmistettu CD19 CAR T-soluterapia B-ALL:lle

Mukaanottokriteerit:

• Ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen antamisen hetkellä.
• B-soluisen akuutin lymfoblastisen leukemian (B-ALL) diagnoosi asiakirjoitettuna kansallisen kattavan syöpäverkoston (NCCN) kliinisten käytäntöjen ohjeistuksen (Acute Lymphoblastic Leukemia, 2018, versio 1) tai Maailman terveysjärjestön (WHO) luokittelukriteerien mukaisesti.
• CD19-ilmentymä vahvistettu virtaussytometrialla, immunohistokemialla tai patologisesti luuytimen, perifeerisen veren tai kudosnäytteistä. Potilaille, joille nykyinen näytteenotto ei ole kliinisesti mahdollista, tutkijan harkinnan mukaan voidaan hyväksyä 60 päivän sisällä ennen tietoista suostumusta suoritetun testauksen tulokset.
• Tutkijan mielestä vähintään 12 viikon elinajanodote.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä 0, 1 tai 2.

• Riittävä elintoiminto kliinisen seulonnan aikana suoritetun viimeisimmän arvion osoittamana, määriteltynä seuraavasti:

  • Kreatiniinin puhdistuminen ≥60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
  • Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤3 × yläraja (ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN (potilaille, joilla on asiakirjoitettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤2,5 × ULN on hyväksyttävä)
• Lisääntymisikäisillä naisilla (WOCBP) negatiivinen seerumin raskaudentesti on oltava asiakirjoitettu 7 päivän sisällä ennen osallistumista. WOCBP- ja miespotilaat, joiden kumppanit ovat WOCBP, sitoutuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja seulonta-ajalta aina 12 kuukauteen CAR-T-solulinfuusion jälkeen. Naiset katsotaan ei-lisääntymisikäisiksi, jos he ovat olleet menopaussin jälkeen vähintään 1 vuoden tai heillä on asiakirjoitettu todiste kirurgisesta sterilisaatiosta tai synnynnäisestä hedelmättömyydestä. Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan tutkimuksesta pois.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen minkään tutkimukseen liittyvän menettelyn aloittamista.
• Halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien jopa 15 vuoden seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan:

• Aktiivinen B-ALL:n aiheuttama keskushermoston (CNS) osallistuminen, määriteltynä CNS-2 tai CNS-3 -tilaksi standardikriteerien mukaisesti.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia 2 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa tai planosellulaarista karsinoomaa tai kohdunkaulan karsinooma in situa.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet CAR-T-soluhoidon ja kärsineet ≥4. asteen sytokiinivastereaktiosta (CRS) tai neurotoksisuudesta, suljetaan erityisesti pois.
• Hoidot millä tahansa tutkittavalla tai hyväksytyllä B-ALL:n vastaisella lääkeaineella 5 puoliintumisajan sisällä ennen osallistumista (lukuun ottamatta tukihoidon lääkkeitä).
• Radioimmunoterapia tai sädehoito 8 viikon sisällä ennen osallistumista.
• Elävän heikennetyn rokotteensaanti 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
• Nykyinen tai odotettu korkean annoksen systeemisten kortikosteroidien käyttö (määriteltynä kokonaiskumulatiiviseksi annokseksi, joka vastaa ≥60 mg deksametasonia tai vastaavaa kortikosteroidia) 4 viikon sisällä ennen lymfodepletoivaa kemoterapiaa. Fysiologiset korvausannokset, paikalliset, inhalaatiolla, nenän kautta tai silmiin annettavat kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Aktiivinen akuutti tai krooninen graft-versus-host-tauti (GVHD), joka vaatii systeemistä hoitoa 4 viikon sisällä ennen CAR-T-solulinfuusiota.
• Suuri kirurginen toimenpide 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
• Aktiivinen CNS-häiriö tai peruuttamattoman vakavan CNS-myrkytyksen historia aiemmasta B-ALL-hoidosta, joka johtaa orgaaniseen aivovaurioon tai CNS-dysfunktioon, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kohtaushäiriöön, aivoverenkiertohäiriöön, vakaviin aivovammoihin, dementiaan, Parkinsonin tautiin, aivolisäkkeen sairauteen, orgaaniseen aivoireyhtymään tai psykoottiseen häiriöön.
• Hypertonisen kriisin tai hypertonisen enkefalopatian historia 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

• Mikä tahansa hallitsematon sydän- ja verisuonitauti 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista tai mikä tahansa seuraavista:

  • Kammio- tai eteisarytmia ≥2. aste
  • Bradykardia ≥2. aste
  • Sydäninfarkti
  • Vakava tai epävakaa angina pectoris
  • Oireileva sydämen vajaatoiminta
  • Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
  • Keuhkoembolia
  • Syvä laskimotukos
  • Huonosti hallittu hypertonia standardilääkinnällisestä hoidosta huolimatta
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % seulonnassa suoritetun ekokardiografian tai monikanavaisen hankinnan (MUGA) skannauksen arvioimana

• Mikä tahansa hallitsematon keuhkosairaus 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista tai mikä tahansa seuraavista:

  • Keuhkoembolia
  • Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus
  • Idiopaattisen keuhkofibroosin, organisoituneen keuhkokuumeen (esim. bronchiolitis obliterans), lääkkeestä johtuvan keuhkokuumeen tai idiopaattisen keuhkokuumetulehduksen historia
  • Näyttö aktiivisesta keuhkokuumetulehduksesta rintakehän tietokonetomografiakuvassa (CT) seulonnassa
  • Oireileva tai hallitsematon interstitiaalinen keuhkosairaus
  • Kliinisesti merkittävät keuhkotoiminnan poikkeavuudet Huomio: Säteilykeuhkokuumeen/keuhkofibroosin historia säteilyalueella on sallittu, jos oireeton.
• Aktiivinen bakteeri-, sieni-, alkueläin- tai virustartunta, joka ei ole riittävästi hallinnassa sopivasta hoidosta huolimatta osallistumisen hetkellä, tai positiivinen veriviljely 7 päivän sisällä ennen osallistumista.

• Tunnettu aktiivinen tartunta millä tahansa seuraavista:

  • Hepatitis B -virus (HBV): Positiivinen HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) tai HBV-ydinantigeeni (HBcAb), jossa havaittava HBV-DNA normaaliarvoa korkeammalla
  • Hepatitis C -virus (HCV): Positiivinen HCV-antigeeni, jossa havaittava HCV-RNA normaaliarvoa korkeammalla
  • Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) tartunta: Positiivinen HIV-antigeeni
  • Ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen (HTLV) tartunta: Positiivinen HTLV-antigeeni
  • Treponema pallidum (syfilis): Positiivinen T. pallidum -antigeeni
  • Sytomegalovirus (CMV): Positiivinen CMV-DNA polymeraasiketjureaktiolla (PCR)
• Laillisesti kykenemättömät henkilöt holhouksen tai edunvalvonnan alaisina.
• Psykiatriset tai päihdeongelmat, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa tai kykyä antaa tietoinen suostumus.
• Mikä tahansa poikkeava löydös, sairaustila tai laboratoriotestitulos seulonnassa, joka tutkijan harkinnan mukaan saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden tai häiritä tutkimuksen toteuttamista tai tulosten tulkintaa.
• Mikä tahansa suunniteltu lääketieteellinen tai kirurginen toimenpide, joka häiritsisi tutkimuksen toteuttamista.
• Vastu-aihe mikä tahansa lääkeaineelle, jota voidaan tarvita tutkimuksen aikana, mukaan lukien mutta ei rajoittuen lymfodepletoiviin kemoterapialääkkeisiin (fludarabiini, syklofosfamidi) ja haittareaktioiden hoidon lääkkeisiin (esim. tosilitsumabi CRS:n hoidossa, kortikosteroidit ICANS:n hoidossa).