Role NaV1.8 v lidských modelech bolesti

Cíl studie:

Primárním cílem této studie je vyhodnotit analgetickou účinnost selektivní inhibice NaV1.8 napříč několika zavedenými experimentálními modely bolesti u lidí. Ačkoli selektivní inhibitory NaV1.8, jako je suzetrigin, prokázaly úspěch v klinických studiích u akutní pooperační bolesti, stále není známo, zda je jejich účinnost u lidí specifická pro určitý typ bolesti. Tato studie se snaží tuto mezeru zaplnit testováním mechanické, elektrické, chemické a tepelné indukce bolesti.

Design studie:

Jedná se o randomizovanou, placebem kontrolovanou dvojitě zaslepenou křížovou mikrodávkovací studii zahrnující zdravé dobrovolníky. Pro izolaci role NaV1.8 bez systémových vedlejších účinků studie využívá intrakutánní mikrodávkovací přístup. Suzetrigin (1 µM) je podáván lokální injekcí, což zajišťuje účinnou lokální koncentraci, zatímco celková dávka (~1,53 µg) je přibližně 32 000krát nižší než terapeutické orální dávky.

Metodologie a typy bolesti:

Účastníci obdrží injekce suzetriginu, pozitivní kontroly (lidokain 2 mM) nebo negativní (vozidlo) kontroly na oddělených, randomizovaných místech na předloktí. Subjektivní bolest bude hodnocena na číselné škále od 0 do 100.

Bude testováno následujících šest typů bolesti:

• Elektrická stimulace: Epikutánní podání série 5 pulzů (trvání 0,6 ms) 1,5 minuty po injekci.
• Mechanická stimulace: Nadprahová stimulace špendlíkem pomocí standardizovaného zařízení 1,5 minuty po injekci.
• Chemická stimulace: Intradermální injekce 7,6 ng kapsaicinu k vyvolání přechodného pocitu pálivé bolesti.
• Tepelná stimulace: Definovaný, nebezpečný intradermální tepelný podnět s rostoucí teplotou z 23°C na 52°C po dobu 150 sekund.
• Chladová stimulace: Definovaný, nebezpečný intradermální chladový podnět s klesající teplotou z 23°C na 4°C po dobu 150 sekund.
• Kyselá stimulace: Definovaný, nebezpečný intradermální kyselý podnět způsobující lineární pokles pH z 7,2 na 5,4 po dobu 110 sekund.

Hypotézy:

Primární hypotézou je, že selektivní inhibice NaV1.8 významně sníží skóre bolesti (nebo plochu pod křivkou pro prodloužené podněty) ve srovnání s vozidlovou kontrolou u každého ze šesti typů bolesti. Sekundární hypotézou je, že míra snížení bolesti se bude významně lišit mezi různými typy bolesti, což naznačuje typově specifický profil NaV1.8 v lidském smyslovém zpracování.

Bezpečnost a zdůvodnění:

Suzetrigin (na trhu v USA jako Journavx) byl rozsáhle testován ve studiích fáze II a III a byl shledán dobře snášeným bez významných nežádoucích účinků na CNS nebo kardiovaskulární systém. Použitý mikrodávkovací model dále minimalizuje riziko tím, že zajišťuje zanedbatelnou systémovou expozici. Zjištění z této studie poskytnou kritické vodítko pro vývoj budoucích inhibitorů sodíkových kanálů a výběr klinických modelů pro testování.