Pegyleret rekombinant pattedyrsuricase (PEG-uricase) som behandling for refraktær gigt

Inflammatorisk arthritis hos patienter med gigt er forårsaget af krystaller af mononatriumurat (MSU), der dannes som følge af kronisk forhøjede niveauer af urinsyre i plasma og ekstracellulære væsker. Tilbagevendende anfald kan normalt forebygges ved behandling med lægemidler, der blokerer uratsyntese ved at hæmme xanthinoxidase, eller som fremmer urinsyreudskillelse. Hvis behandlingen af ​​forskellige årsager (manglende overholdelse, lægemiddelintolerance, utilstrækkelig dosering eller ineffektivitet) ikke holder serumuratkoncentrationen under ca. 6 mg/dL, kan gigt udvikle sig til et kronisk stadium karakteriseret ved destruktiv artropati, aflejring af uratkrystaller i blødt væv ( tophi) og nefropati. Håndteringen af ​​kronisk gigt hos sådanne patienter er ofte kompliceret af følgesygdomme såsom hypertension, hjertesygdomme, diabetes og nyreinsufficiens, hvilket kan begrænse brugen af ​​antiinflammatoriske midler til behandling af arthritis.

Uratniveauet er lavt, og gigt forekommer ikke hos arter, der udtrykker enzymet uratoxidase (uricase), som omdanner urat til den mere opløselige og let udskillende forbindelse allantoin. Mennesker udtrykker ikke dette enzym på grund af en mutation af uricasegenet under evolutionen. Parenteral urikase er således et potentielt middel til at kontrollere hyperurikæmi og udtømme uratlagre hos patienter med kronisk, refraktær gigt. Infusion af rekombinant svampeuricase er effektiv til at forebygge akut urinsyrenefropati på grund af tumorlyse hos patienter med maligniteter. Den korte cirkulerende levetid og potentielle immunogenicitet af svampeurikase forhindrer dets kroniske brug til behandling af gigt.

PEG-uricase er en rekombinant porcin uratoxidase, hvortil flere strenge af polyethylenglycol (PEG) med en gennemsnitlig molekylvægt på 10.000 er blevet knyttet. "PEGylering" er beregnet til at reducere immunogeniciteten af ​​uricase og i høj grad forlænge dets cirkulerende levetid. Denne "pattedyr" PEG-uricase var ikke-immunogen og effektiv til at forhindre urinsyrenephropati i en urikase-deficient stamme af mus (Kelly et al, J Am Soc Nephrol 12:1001-09, 2001). Det er blevet licenseret til Savient Pharmaceuticals til klinisk udvikling og har modtaget Orphan Drug-betegnelse til behandling af refraktær gigt af FDA Office of Orphan Product Development.

I et fase I-forsøg sponsoreret af Savient Pharmaceuticals i 24 forsøgspersoner med symptomatisk gigt, blev enkelte intravenøse (IV) infusioner af 0,5 til 12 mg PEG-uricase godt tolereret, og i doser på 4 mg til 12 mg var effektive til at normalisere plasma og urinsyreniveauer over en 21-dages periode efter infusion. Nogle forsøgspersoner i dette forsøg udviklede antistoffer mod PEG-uricase, men de eneste alvorlige bivirkninger, der blev observeret, var gigtanfald. Det nuværende kliniske fase II-studie i forsøgspersoner med refraktær gigt vil evaluere effektiviteten, sikkerheden og immunogeniciteten af ​​PEG-uricase, når det administreres i en dosis på 8 mg ved IV-infusion én gang hver 3. uge, i alt 5 infusioner. Det primære mål for effektivitet vil være en reduktion af plasmaurinsyre til mindre end 6 mg/dL og reduktion i forholdet mellem urinsyre og kreatinin i urinen.