Uricase de mamífero recombinante peguilada (PEG-uricase) como tratamento para gota refratária

A artrite inflamatória em pacientes com gota é causada por cristais de urato monossódico (MSU) que se formam como resultado de níveis cronicamente elevados de ácido úrico no plasma e fluidos extracelulares. Os ataques recorrentes geralmente podem ser evitados pelo tratamento com medicamentos que bloqueiam a síntese de urato pela inibição da xantina oxidase ou que promovem a excreção de ácido úrico. Se por várias razões (não adesão, intolerância ao medicamento, dosagem inadequada ou ineficácia) a terapia não consegue manter a concentração sérica de urato abaixo de cerca de 6 mg/dL, a gota pode progredir para um estágio crônico caracterizado por artropatia destrutiva, deposição de cristais de urato em tecidos moles. tophi) e nefropatia. O manejo da gota crônica nesses pacientes é muitas vezes complicado por comorbidades como hipertensão, doença cardíaca, diabetes e insuficiência renal, o que pode limitar o uso de agentes anti-inflamatórios para tratar a artrite.

Os níveis de urato são baixos e a gota não ocorre em espécies que expressam a enzima urato oxidase (uricase), que converte o urato no composto mais solúvel e facilmente excretado alantoína. Os seres humanos não expressam esta enzima devido a uma mutação do gene uricase durante a evolução. A uricase parenteral é, portanto, um meio potencial de controlar a hiperuricemia e esgotar os estoques de urato em pacientes com gota crônica e refratária. A infusão de uricase fúngica recombinante é eficaz na prevenção da nefropatia aguda por ácido úrico devido à lise tumoral em pacientes com doenças malignas. No entanto, a curta vida circulante e a potencial imunogenicidade da uricase fúngica impedem seu uso crônico no tratamento da gota.

A PEG-uricase é uma urato oxidase suína recombinante à qual foram ligadas múltiplas cadeias de polietilenoglicol (PEG) de peso molecular médio de 10.000. A "PEGilação" destina-se a reduzir a imunogenicidade da uricase e prolongar grandemente sua vida circulante. Esta PEG-uricase "mamífera" foi não imunogênica e eficaz na prevenção da nefropatia por ácido úrico em uma cepa de camundongos deficiente em uricase (Kelly et al, J Am Soc Nephrol 12:1001-09, 2001). Ele foi licenciado para a Savient Pharmaceuticals para desenvolvimento clínico e recebeu a designação de Medicamento Órfão para o tratamento de gota refratária pelo Escritório de Desenvolvimento de Produtos Órfãos da FDA.

Em um estudo de Fase I patrocinado pela Savient Pharmaceuticals em 24 indivíduos com gota sintomática, infusões únicas intravenosas (IV) de 0,5 a 12 mg de PEG-uricase foram bem toleradas e em doses de 4 mg a 12 mg foram eficazes na normalização do plasma e níveis de ácido úrico urinário durante um período de 21 dias após a infusão. Alguns indivíduos neste estudo desenvolveram anticorpos para PEG-uricase, mas os únicos eventos adversos graves observados foram ataques de gota. O presente ensaio clínico de Fase II em indivíduos com gota refratária avaliará a eficácia, segurança e imunogenicidade do PEG-uricase quando administrado na dose de 8 mg por infusão IV uma vez a cada 3 semanas, para um total de 5 infusões. A principal medida de eficácia será uma redução do ácido úrico plasmático para menos de 6 mg/dL e a redução da proporção de ácido úrico para creatinina na urina para