Pegyloitu rekombinantti nisäkäsurikaasi (PEG-urikaasi) hoitoon tulenkestävän kihdin hoitoon

Kihtipotilaiden tulehduksellinen niveltulehdus johtuu mononatriumuraattikiteistä (MSU), joita muodostuu plasman ja solunulkoisten nesteiden kroonisesti kohonneiden virtsahappopitoisuuksien seurauksena. Toistuvat kohtaukset voidaan yleensä ehkäistä hoitamalla lääkkeillä, jotka estävät uraattisynteesiä estämällä ksantiinioksidaasia tai jotka edistävät virtsahapon erittymistä. Jos eri syistä (poikkeavuus, lääke-intoleranssi, riittämätön annostus tai tehoton) hoito ei pysty pitämään seerumin uraattipitoisuutta alle noin 6 mg/dl, kihti voi edetä krooniseen vaiheeseen, jolle on ominaista tuhoava niveltulehdus, uraattikiteiden kerääntyminen pehmytkudoksiin ( tophi) ja nefropatia. Tällaisten potilaiden kroonisen kihdin hallintaa vaikeuttavat usein samanaikaiset sairaudet, kuten verenpainetauti, sydänsairaus, diabetes ja munuaisten vajaatoiminta, mikä saattaa rajoittaa tulehdusta ehkäisevien aineiden käyttöä niveltulehduksen hoidossa.

Uraattitasot ovat alhaiset, eikä kihtiä esiinny lajeilla, jotka ilmentävät uraattioksidaasientsyymiä (urikaasi), joka muuttaa uraattia liukenevammaksi ja helpommin erittyväksi yhdisteeksi allantoiiniksi. Ihmiset eivät ilmennä tätä entsyymiä urikaasigeenin evoluution aikana tapahtuneen mutaation vuoksi. Parenteraalinen urikaasi on näin ollen mahdollinen tapa hallita hyperurikemiaa ja tyhjentää uraattivarastoja potilailla, joilla on krooninen, refraktorinen kihti. Rekombinanttisieni-urikaasin infuusio on tehokas tuumorilyysistä johtuvan akuutin virtsahapponefropatian ehkäisyssä potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia. Sieniurikaasin lyhyt kiertoaika ja mahdollinen immunogeenisuus estää kuitenkin sen kroonisen käytön kihdin hoidossa.

PEG-urikaasi on rekombinantti sian uraattioksidaasi, johon on kiinnitetty useita polyetyleeniglykolin (PEG) juosteita, joiden keskimääräinen molekyylipaino on 10 000. "PEGylaatio" on tarkoitettu vähentämään urikaasin immunogeenisyyttä ja pidentämään suuresti sen verenkiertoa. Tämä "nisäkkään" PEG-urikaasi oli ei-immunogeeninen ja tehokas estämään virtsahapponefropatiaa urikaasipuutteellisessa hiirikannassa (Kelly et ai., J Am Soc Nephrol 12:1001-09, 2001). Se on lisensoitu Savient Pharmaceuticalsille kliinistä kehitystä varten, ja se on saanut FDA:n orpojen tuotekehitystoimistolta harvinaislääkkeen nimityksen tulenkestävän kihdin hoitoon.

Savient Pharmaceuticalsin sponsoroimassa I vaiheen tutkimuksessa 24 oireista kihtipotilaalla 0,5–12 mg:n PEG-urikaasin kertainfuusio (IV) siedettiin hyvin, ja 4–12 mg:n annoksilla ne normalisoivat plasmaa tehokkaasti. ja virtsan virtsahappotasot 21 päivän aikana infuusion jälkeen. Jotkut tämän tutkimuksen koehenkilöt kehittivät vasta-aineita PEG-urikaasille, mutta ainoat havaitut vakavat haittatapahtumat olivat kihtikohtaukset. Tämä vaiheen II kliininen tutkimus potilailla, joilla on refraktorinen kihti, arvioi PEG-urikaasin tehokkuuden, turvallisuuden ja immunogeenisyyden, kun sitä annetaan 8 mg:n annoksena suonensisäisenä infuusiona kerran 3 viikossa, yhteensä 5 infuusiota. Ensisijainen tehon mitta on plasman virtsahappopitoisuuden väheneminen alle 6 mg/dl:n ja virtsahapon ja kreatiniinin suhteen pieneneminen virtsassa.