Lupus immunsuppressiv/immunmodulerende terapi eller stamcelletransplantation (LISTE)

SLE er en kronisk, multisystem, inflammatorisk autoimmun sygdom, hvor kroppens immunceller fejlagtigt angriber sit eget væv. Det er defineret ved tilstedeværelsen af ​​cirkulerende antinukleære antistoffer, der er rettet mod nukleosomale DNA-histonkomplekser, naturligt dobbeltstrenget DNA (dsDNA), små nukleare ribonukleoproteiner (Sm og RNP), enkeltstrenget DNA og fosfolipiddele på blodplader og andre væv, hvilket indikerer svigt af de regulatoriske systemer involveret i opretholdelse af immunologisk tolerance over for selvantigener. På trods af brugen af ​​aktuelt tilgængelige terapier oplever patienterne tilbagefald af deres lupus. Over tid udvikler patienter betydelig sygelighed fra sygdommen såvel som fra medicin, herunder glukokortikoider, der anvendes til behandling. Hovedformålet med denne undersøgelse er at sammenligne to måder at behandle SLE på: 1) højdosis immunsuppressiv terapi (HDIT) efterfulgt af HSCT og 2) aktuelt tilgængelige immunsuppressive/immunmodulerende terapier.

1. En gruppe af undersøgelsesdeltagere vil gennemgå autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Med denne behandling vil de først gennemgå mobilisering, en proces, der fjerner hæmatopoietiske stamceller fra deres blod. Derefter vil de modtage høje doser kemoterapi for at undertrykke deres unormale immunsystem, efterfulgt af genindførelse af de rensede stamceller for at genetablere deres immunsystem.

   Medicin bruges til at mobilisere (dvs. tilskynde) blodcelleprækursorer til at formere sig og flytte fra knoglemarven til blodbanen. Disse prækursorer (eller autologe stamceller) kan høstes (opsamles) fra blodbanen under en proces kaldet aferese og derefter transplanteres (infunderes) tilbage i patientens krop efter kemoterapi er blevet givet. HDIT kan undertrykke immunsystemet, reducere effektiviteten eller måske eliminere de fleste af de immunceller, der forårsager progression af SLE. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter HDIT fremskynder tilbagevenden af ​​kroppens evne til at producere blodceller. HDIT med HSCT er blevet identificeret som et potentielt behandlingsalternativ til standard kemoterapibehandlinger.

   En gruppe af undersøgelsesdeltagere vil gennemgå autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Med denne behandling vil de først gennemgå mobilisering, en proces, der fjerner hæmatopoietiske stamceller fra deres blod. Derefter vil de modtage høje doser kemoterapi for at undertrykke deres unormale immunsystem, efterfulgt af genindførelse af de rensede stamceller for at genetablere deres immunsystem.

   Medicin bruges til at mobilisere (dvs. tilskynde) blodcelleprækursorer til at formere sig og flytte fra knoglemarven til blodbanen. Disse prækursorer (eller autologe stamceller) kan høstes (opsamles) fra blodbanen under en proces kaldet aferese og derefter transplanteres (infunderes) tilbage i patientens krop efter kemoterapi er blevet givet. HDIT kan undertrykke immunsystemet, reducere effektiviteten eller måske eliminere de fleste af de immunceller, der forårsager progression af SLE. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter HDIT fremskynder tilbagevenden af ​​kroppens evne til at producere blodceller. HDIT med HSCT er blevet identificeret som et potentielt behandlingsalternativ til standard kemoterapibehandlinger.

   Deltagere tilknyttet den første behandlingsgruppe vil gennemgå mobilisering med CTX og granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) begyndende 2 uger efter randomisering. Som forberedelse til transplantationsprocessen. en central venelinje (plastikrør) vil blive indsat i hals- eller brystvenen; dette rør vil blive brugt til at administrere stamceller og medicin og til at tage blod. IV CTX, efterfulgt af G-CSF, vil blive givet injiceret under huden begyndende 3 dage efter CTX. G-CSF vil blive givet i omkring 4 til 7 dage for at øge kroppens produktion af blodprecursorceller. Disse precursorceller vil blive opsamlet gennem den centrale venelinje gennem aferese. I denne proces opsamles fuldblod gennem en nål i en armvene og ledes til en celleadskillende maskine, hvor de hvide blodlegemer adskilles og gemmes. Resten af ​​blodet returneres til patienten gennem den samme nål. Adskillige afereseprocedurer vil være nødvendige for at indsamle nok celler til den autologe transplantation.

   Inden for 3 uger efter aferese-stamcelleindsamlingen vil den første gruppes deltagere blive indlagt på hospitalet og vil gennemgå et fem-dages konditioneringsregime bestående af IV CTX og kanin anti-thymocyt globulin (rATG). Denne behandling vil undertrykke det svigtende immunsystem og forberede patientens krop til at modtage de prækursorceller, der tidligere er indsamlet under aferese. Stamcellerne vil blive infunderet efter den fem-dages konditioneringskur. Returneringen af ​​precursorcellerne kaldes autolog stamcelletransplantation. Under indlæggelsen vil et specialiseret team af transplantationslæger og sygeplejersker nøje overvåge deltagerne, indtil deres knoglemarv kommer sig, og deltagerne er raske nok til at blive udskrevet. Hospitalsopholdet vil være cirka 21 dage efter den autologe stamcelletransplantation. Ved udskrivelsen vender patienten hjem og følger op på behandlingscentret i uge 1 og 3 efter transplantationen for tæt overvågning af transplantationsteamet. Deltagerne vil også blive fulgt af undersøgelsens reumatolog månedligt på behandlingsstedet i 30 måneder.

2. Den anden gruppe af forsøgsdeltagere vil modtage immunsuppressiv/immunmodulerende behandling som foreskrevet af undersøgelsens reumatolog, baseret på de berørte organsystemer og tidligere behandlingshistorie. Terapi kan omfatte en eller en kombination af følgende behandlinger: kortikosteroider, azathioprin, methotrexat, cyclosporin, MMF, plasmaferese, IVIG, rituximab og leflunomid. Efterhånden som nye lægemidler bliver tilgængelige og en del af den sædvanlige medicin til behandling af SLE, kan de blive godkendt til brug i denne undersøgelse. Behandlingen kan ændres så ofte som nødvendigt inden for det første år af undersøgelsen for at kontrollere manifestationerne af SLE hos hver patient. Behandling for den anden gruppe vil begynde 1 uge efter randomisering; patienter vil blive tilset månedligt på behandlingsstedet i 30 måneder.

Nedtrapning af dosis af kortikosteroider vil blive overvåget nøje; tidsplanen for nedtrapning vil være den samme i begge grupper. For at reducere muligheden for sygdomsudbrud. en langsom nedtrapning på 10 % pr. måned vil forekomme i de første seks måneder. Nedtrapningen fortsætter på den foreskrevne måde for at opnå en dosisækvivalent på 10 mg/dag af prednison eller mindre et år efter behandling.

Alle deltagere vil have månedlige opfølgningsbesøg i 30 måneder efter behandlingen er påbegyndt. Studiebesøg vil omfatte en fysisk undersøgelse, kliniske vurderinger, reumatologiske evalueringer og blod- og urinopsamlinger. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde spørgeskemaer, der vurderer deres lupus sygdom. Neuropsykiatriske vurderinger, ekkokardiogram, CT-scanning af hjernen, nyrebiopsi, lungefunktionstest, dobbeltenergi røntgenabsorptiometriskanning (DEXA-skanning), magnetisk resonansbilledscanning, elektromyografscanning (EMG), knoglemarvsbiopsi og aspiration og lumbal punktering forekomme ved udvalgte besøg, baseret på den enkeltes manifestationer af lupus og klinisk indikation. Deltagerne vil også modtage visse vaccinationer ved udvalgte besøg. Deltagerne vil blive kontaktet telefonisk hver eneste uge under hele undersøgelsen. Der vil være en forlængelsesperiode for de patienter, der har afsluttet deres behandlings- og opfølgningsbesøg i løbet af undersøgelsens 5-årige varighed. Deltagerne vil blive kontaktet via telefon, e-mail eller besøg hver 3. måned for at vurdere deres brug af samtidig medicin og immunsuppressiv/immunmodulerende terapi og kortikosteroider.

Fem behandlingscentre i hele USA, alle førende inden for transplantation og reumatologi, deltager i dette forskningsstudie.