Terapia immunosoppressiva/immunomodulatoria del lupus o trapianto di cellule staminali (LISTA)

Il LES è una malattia autoimmune infiammatoria cronica, multisistemica in cui le cellule immunitarie del corpo attaccano erroneamente i propri tessuti. È definita dalla presenza di anticorpi antinucleari circolanti diretti contro i complessi nucleosomali DNA-istoni, DNA nativo a doppio filamento (dsDNA), piccole ribonucleoproteine ​​nucleari (Sm e RNP), DNA a singolo filamento e porzioni di fosfolipidi su piastrine e altri tessuti, indicando un fallimento dei sistemi regolatori coinvolti nel mantenimento della tolleranza immunologica agli antigeni self. Nonostante l'uso delle terapie attualmente disponibili, i pazienti sperimentano ricadute del loro lupus. Nel corso del tempo, i pazienti sviluppano una significativa morbilità a causa della malattia e dei farmaci, inclusi i glucocorticoidi, utilizzati per il trattamento. Lo scopo principale di questo studio è confrontare due modi di trattare il LES: 1) terapia immunosoppressiva ad alte dosi (HDIT) seguita da HSCT e 2) terapie immunosoppressive/immunomodulatorie attualmente disponibili.

1. Un gruppo di partecipanti allo studio sarà sottoposto a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Con questo trattamento, subiranno prima la mobilizzazione, un processo che rimuove le cellule staminali ematopoietiche dal loro sangue. Quindi riceveranno alte dosi di chemioterapia per sopprimere il loro sistema immunitario anormale, seguito dalla reintroduzione delle cellule staminali purificate per ristabilire il loro sistema immunitario.

   I farmaci vengono utilizzati per mobilitare (cioè incoraggiare) i precursori delle cellule del sangue a moltiplicarsi e spostarsi dal midollo osseo al flusso sanguigno. Questi precursori (o cellule staminali autologhe) possono essere raccolti (raccolti) dal flusso sanguigno durante un processo chiamato aferesi e quindi trapiantati (infusi) nuovamente nel corpo del paziente dopo che è stata somministrata la chemioterapia. L'HDIT può sopprimere il sistema immunitario, riducendone l'efficacia o forse eliminando la maggior parte delle cellule immunitarie che causano la progressione del LES. Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo l'HDIT accelera il ritorno della capacità del corpo di produrre cellule del sangue. L'HDIT con HSCT è stato identificato come una potenziale alternativa terapeutica ai trattamenti chemioterapici standard.

   Un gruppo di partecipanti allo studio sarà sottoposto a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Con questo trattamento, subiranno prima la mobilizzazione, un processo che rimuove le cellule staminali ematopoietiche dal loro sangue. Quindi riceveranno alte dosi di chemioterapia per sopprimere il loro sistema immunitario anormale, seguito dalla reintroduzione delle cellule staminali purificate per ristabilire il loro sistema immunitario.

   I farmaci vengono utilizzati per mobilitare (cioè incoraggiare) i precursori delle cellule del sangue a moltiplicarsi e spostarsi dal midollo osseo al flusso sanguigno. Questi precursori (o cellule staminali autologhe) possono essere raccolti (raccolti) dal flusso sanguigno durante un processo chiamato aferesi e quindi trapiantati (infusi) nuovamente nel corpo del paziente dopo che è stata somministrata la chemioterapia. L'HDIT può sopprimere il sistema immunitario, riducendone l'efficacia o forse eliminando la maggior parte delle cellule immunitarie che causano la progressione del LES. Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo l'HDIT accelera il ritorno della capacità del corpo di produrre cellule del sangue. L'HDIT con HSCT è stato identificato come una potenziale alternativa terapeutica ai trattamenti chemioterapici standard.

   I partecipanti assegnati al primo gruppo di trattamento saranno sottoposti a mobilizzazione con CTX e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) a partire da 2 settimane dopo la randomizzazione. In preparazione per il processo di trapianto. una linea venosa centrale (tubo di plastica) verrà inserita nella vena del collo o del torace; questo tubo verrà utilizzato per somministrare cellule staminali e farmaci e per prelevare il sangue. IV CTX, seguito da G-CSF, verrà somministrato iniettato sotto la pelle a partire da 3 giorni dopo CTX. Il G-CSF verrà somministrato per circa 4-7 giorni, per aumentare la produzione di cellule precursori del sangue da parte dell'organismo. Queste cellule precursori saranno raccolte attraverso la linea venosa centrale tramite aferesi. In questo processo, il sangue intero viene raccolto attraverso un ago in una vena del braccio e diretto a una macchina per la separazione delle cellule, dove i globuli bianchi vengono separati e conservati. Il resto del sangue viene restituito al paziente attraverso lo stesso ago. Saranno necessarie diverse procedure di aferesi per raccogliere abbastanza cellule per il trapianto autologo.

   Entro 3 settimane dalla raccolta delle cellule staminali dell'aferesi, i partecipanti del primo gruppo saranno ricoverati in ospedale e saranno sottoposti a un regime di condizionamento di cinque giorni costituito da IV CTX e globulina antitimocitica di coniglio (rATG). Questo regime sopprimerà il malfunzionamento del sistema immunitario e preparerà il corpo del paziente a ricevere le cellule precursori precedentemente raccolte durante l'aferesi. Le cellule staminali verranno infuse dopo il regime di condizionamento di cinque giorni. Il ritorno delle cellule precursori è chiamato trapianto di cellule staminali autologhe. Durante il ricovero un team specializzato di medici e infermieri specializzati in trapianti monitorerà da vicino i partecipanti fino a quando il loro midollo osseo non si riprenderà e i partecipanti non staranno abbastanza bene per essere dimessi. La degenza ospedaliera sarà di circa 21 giorni dopo il trapianto autologo di cellule staminali. Alla dimissione, il paziente tornerà a casa e seguirà presso il centro di trattamento alle settimane 1 e 3 post-trapianto per un attento monitoraggio da parte del team di trapianto. I partecipanti saranno inoltre seguiti mensilmente dal reumatologo dello studio presso il centro di cura per 30 mesi.

2. L'altro gruppo di partecipanti allo studio riceverà terapia immunosoppressiva/immunomodulatoria come prescritto dal reumatologo dello studio, in base ai sistemi di organi interessati e alla storia del trattamento precedente. La terapia può includere uno o una combinazione dei seguenti trattamenti: corticosteroidi, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, MMF, plasmaferesi, IVIG, rituximab e leflunomide. Man mano che nuovi farmaci diventano disponibili e una parte dei soliti farmaci per il trattamento del LES, possono essere approvati per l'uso in questo studio. Il trattamento può essere modificato con la frequenza necessaria entro il primo anno dello studio per controllare le manifestazioni di LES in ciascun paziente. Il trattamento per il secondo gruppo inizierà 1 settimana dopo la randomizzazione; i pazienti saranno visitati mensilmente presso il centro di cura per 30 mesi.

La riduzione graduale del dosaggio dei corticosteroidi sarà monitorata attentamente; il programma per il tapering sarà lo stesso in entrambi i gruppi. Per ridurre la possibilità di riacutizzazione della malattia. si verificherà una lenta riduzione del 10% al mese per i primi sei mesi. La riduzione graduale continuerà secondo le modalità prescritte per raggiungere una dose equivalente di 10 mg/die di prednisone o meno entro un anno dopo il trattamento.

Tutti i partecipanti avranno visite di follow-up mensili per 30 mesi dopo l'inizio del trattamento. Le visite di studio includeranno un esame fisico, valutazioni cliniche, valutazioni reumatologiche e raccolte di sangue e urine. Ai partecipanti verrà chiesto di compilare questionari per valutare la loro malattia da lupus. Valutazioni neuropsichiatriche, ecocardiogramma, TAC del cervello, biopsia renale, test di funzionalità polmonare, scansione di assorbimetria a raggi X a doppia energia (scansione DEXA), scansione di immagini a risonanza magnetica, scansione elettromiografica (EMG), biopsia del midollo osseo e aspirazione e puntura lombare possono si verificano in visite selezionate, in base alle manifestazioni individuali di lupus e all'indicazione clinica. I partecipanti riceveranno anche alcune vaccinazioni durante le visite selezionate. I partecipanti saranno contattati telefonicamente ogni settimana durante lo studio. Ci sarà un periodo di estensione per quei pazienti che hanno completato il trattamento e le visite di follow-up durante la durata di 5 anni dello studio. I partecipanti saranno contattati via telefono, e-mail o visita ogni 3 mesi per valutare il loro uso di farmaci concomitanti e terapia immunosoppressiva/immunomodulatoria e corticosteroidi.

Cinque centri di cura negli Stati Uniti, tutti leader nei campi dei trapianti e della reumatologia, stanno partecipando a questo studio di ricerca.