Lupus Imunosupresivní/Imunomodulační terapie nebo transplantace kmenových buněk (SEZNAM)

SLE je chronické, multisystémové, zánětlivé autoimunitní onemocnění, při kterém imunitní buňky těla nesprávně napadají vlastní tkáně. Je definována přítomností cirkulujících antinukleárních protilátek, které jsou namířeny proti komplexům nukleozomální DNA-histon, nativní dvouvláknové DNA (dsDNA), malým jaderným ribonukleoproteinům (Sm a RNP), jednovláknové DNA a fosfolipidovým skupinám na krevních destičkách a dalších tkání, což ukazuje na selhání regulačních systémů zapojených do udržování imunologické tolerance vůči vlastním antigenům. I přes použití v současnosti dostupných terapií dochází u pacientů k relapsům lupusu. Postupem času se u pacientů rozvine významná morbidita z onemocnění i z léků, včetně glukokortikoidů, používaných k léčbě. Hlavním cílem této studie je porovnat dva způsoby léčby SLE: 1) vysokodávkovou imunosupresivní terapii (HDIT) následovanou HSCT a 2) v současnosti dostupné imunosupresivní/imunomodulační terapie.

1. Jedna skupina účastníků studie podstoupí autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Při této léčbě nejprve podstoupí mobilizaci, proces, který odstraní krvetvorné kmenové buňky z jejich krve. Poté dostanou vysoké dávky chemoterapie k potlačení jejich abnormálního imunitního systému, po čemž následuje znovuzavedení purifikovaných kmenových buněk, aby se obnovil jejich imunitní systém.

   Léky se používají k mobilizaci (tj. povzbuzení) prekurzorů krevních buněk k množení a přesunu z kostní dřeně do krevního řečiště. Tyto prekurzory (nebo autologní kmenové buňky) mohou být sklizeny (sbírány) z krevního řečiště během procesu zvaného aferéza a poté transplantovány (infuzí) zpět do těla pacienta po podání chemoterapie. HDIT může potlačit imunitní systém, snížit účinnost nebo možná odstranit většinu imunitních buněk, které způsobují progresi SLE. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) po HDIT urychluje návrat schopnosti těla produkovat krvinky. HDIT s HSCT byla identifikována jako potenciální léčebná alternativa ke standardní chemoterapii.

   Jedna skupina účastníků studie podstoupí autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Při této léčbě nejprve podstoupí mobilizaci, proces, který odstraní krvetvorné kmenové buňky z jejich krve. Poté dostanou vysoké dávky chemoterapie k potlačení jejich abnormálního imunitního systému, po čemž následuje znovuzavedení purifikovaných kmenových buněk, aby se obnovil jejich imunitní systém.

   Léky se používají k mobilizaci (tj. povzbuzení) prekurzorů krevních buněk k množení a přesunu z kostní dřeně do krevního řečiště. Tyto prekurzory (nebo autologní kmenové buňky) mohou být sklizeny (sbírány) z krevního řečiště během procesu zvaného aferéza a poté transplantovány (infuzí) zpět do těla pacienta po podání chemoterapie. HDIT může potlačit imunitní systém, snížit účinnost nebo možná odstranit většinu imunitních buněk, které způsobují progresi SLE. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) po HDIT urychluje návrat schopnosti těla produkovat krvinky. HDIT s HSCT byla identifikována jako potenciální léčebná alternativa ke standardní chemoterapii.

   Účastníci zařazení do první léčebné skupiny podstoupí mobilizaci s CTX a faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) počínaje 2 týdny po randomizaci. V přípravě na proces transplantace. do krční nebo hrudní žíly bude zavedena centrální žilní linie (plastová hadička); tato zkumavka bude sloužit k podávání kmenových buněk a léků a k odběru krve. IV CTX, následovaný G-CSF, bude podán injekcí pod kůži počínaje 3 dny po CTX. G-CSF bude podáván asi 4 až 7 dní, aby se v těle zvýšila produkce krevních prekurzorových buněk. Tyto prekurzorové buňky budou odebrány centrální žilní linií aferézou. V tomto procesu je plná krev odebírána jehlou do žíly na paži a směrována do zařízení na separaci buněk, kde jsou bílé krvinky odděleny a uloženy. Zbytek krve se vrací pacientovi stejnou jehlou. K získání dostatečného množství buněk pro autologní transplantaci bude zapotřebí několik procedur aferézy.

   Do 3 týdnů po odběru aferézních kmenových buněk budou účastníci první skupiny přijati do nemocnice a podstoupí pětidenní přípravný režim sestávající z IV CTX a králičího anti-thymocytárního globulinu (rATG). Tento režim potlačí špatně fungující imunitní systém a připraví tělo pacienta na příjem prekurzorových buněk, které byly předtím shromážděny během aferézy. Kmenové buňky budou podány infuzí po pětidenním kondicionačním režimu. Návrat prekurzorových buněk se nazývá autologní transplantace kmenových buněk. Během hospitalizace bude specializovaný tým transplantačních lékařů a sester pečlivě sledovat účastníky, dokud se jejich kostní dřeň nezotaví a účastníci nebudou natolik zdraví, aby mohli být propuštěni. Pobyt v nemocnici bude přibližně 21 dní po autologní transplantaci kmenových buněk. Po propuštění se pacient vrátí domů a v 1. a 3. týdnu po transplantaci bude sledován v léčebném centru za pečlivého sledování transplantačním týmem. Účastníci budou také sledováni revmatologem studie měsíčně v léčebně po dobu 30 měsíců.

2. Druhá skupina účastníků studie dostane imunosupresivní/imunomodulační léčbu předepsanou revmatologem studie na základě postižených orgánových systémů a předchozí léčebné historie. Terapie může zahrnovat jednu z následujících léčeb nebo jejich kombinaci: kortikosteroidy, azathioprin, methotrexát, cyklosporin, MMF, plazmaferézu, IVIG, rituximab a leflunomid. Jakmile budou k dispozici nové léky a budou součástí obvyklých léků pro léčbu SLE, mohou být schváleny pro použití v této studii. Léčba může být během prvního roku studie měněna tak často, jak je potřeba, aby se u každého pacienta kontrolovaly projevy SLE. Léčba pro druhou skupinu začne 1 týden po randomizaci; pacienti budou v léčebném centru sledováni měsíčně po dobu 30 měsíců.

Snižování dávky kortikosteroidů bude pečlivě sledováno; harmonogram zužování bude v obou skupinách stejný. Aby se snížila možnost vzplanutí onemocnění. prvních šest měsíců dojde k pomalému snižování o 10 % měsíčně. Snižování bude pokračovat předepsaným způsobem, aby se do jednoho roku po léčbě dosáhlo dávkového ekvivalentu 10 mg/den prednisonu nebo méně.

Všichni účastníci budou mít měsíční následné návštěvy po dobu 30 měsíců po zahájení léčby. Studijní návštěvy budou zahrnovat fyzikální vyšetření, klinická hodnocení, revmatologická hodnocení a odběry krve a moči. Účastníci budou požádáni o vyplnění dotazníků hodnotících jejich onemocnění lupus. Neuropsychiatrická vyšetření, echokardiogram, CT sken mozku, renální biopsie, plicní funkční test, rentgenová absorpční sken s duální energií (DEXA sken), sken magnetickou rezonancí, elektromyografický sken (EMG), biopsie kostní dřeně a aspirace a lumbální punkce se vyskytují při vybraných návštěvách na základě projevů lupusu a klinické indikace každého jednotlivce. Účastníci dostanou na vybraných návštěvách také určitá očkování. Účastníci budou telefonicky kontaktováni každý týden v průběhu studie. Pro ty pacienty, kteří dokončili léčbu a následné návštěvy během 5 let trvání studie, bude prodloužené období. Účastníci budou kontaktováni telefonicky, e-mailem nebo navštěvovat každé 3 měsíce, aby posoudili jejich užívání souběžných léků a imunosupresivní/imunomodulační terapie a kortikosteroidů.

Této výzkumné studie se účastní pět léčebných center po celých Spojených státech, všechna přední v oblasti transplantací a revmatologie.