Terapia immunosupresyjna / immunomodulacyjna tocznia lub przeszczep komórek macierzystych (LISTA)

SLE jest przewlekłą, wieloukładową, zapalną chorobą autoimmunologiczną, w której komórki odpornościowe organizmu niewłaściwie atakują własne tkanki. Jest definiowana przez obecność krążących przeciwciał przeciwjądrowych skierowanych przeciwko kompleksom nukleosomalnego DNA-histonu, natywnemu dwuniciowemu DNA (dsDNA), małym jądrowym rybonukleoproteinom (Sm i RNP), jednoniciowemu DNA i ugrupowaniom fosfolipidów na płytkach krwi i innych tkanek, co wskazuje na niewydolność systemów regulacyjnych zaangażowanych w utrzymanie tolerancji immunologicznej na własne antygeny. Pomimo stosowania obecnie dostępnych terapii, pacjenci doświadczają nawrotów tocznia. Z biegiem czasu u pacjentów rozwija się znaczna zachorowalność z powodu choroby, a także leków, w tym glukokortykoidów, stosowanych w leczeniu. Głównym celem tego badania jest porównanie dwóch sposobów leczenia SLE: 1) wysokodawkowa terapia immunosupresyjna (HDIT), a następnie HSCT oraz 2) dostępne obecnie terapie immunosupresyjne/immunomodulujące.

1. Jedna grupa uczestników badania zostanie poddana autologicznemu przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych. Dzięki temu leczeniu najpierw przejdą mobilizację, proces, który usuwa hematopoetyczne komórki macierzyste z ich krwi. Następnie otrzymają wysokie dawki chemioterapii w celu stłumienia ich nieprawidłowego układu odpornościowego, a następnie ponowne wprowadzenie oczyszczonych komórek macierzystych w celu przywrócenia ich układu odpornościowego.

   Leki są używane do mobilizacji (tj. zachęcania) prekursorów krwinek do namnażania się i przemieszczania ze szpiku kostnego do krwioobiegu. Te prekursory (lub autologiczne komórki macierzyste) można zbierać (pobierać) z krwioobiegu podczas procesu zwanego aferezą, a następnie przeszczepiać (wlewać) z powrotem do organizmu pacjenta po podaniu chemioterapii. HDIT może stłumić układ odpornościowy, zmniejszając skuteczność lub być może eliminując większość komórek odpornościowych, które powodują postęp SLE. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) po HDIT przyspiesza powrót zdolności organizmu do produkcji krwinek. HDIT z HSCT został zidentyfikowany jako potencjalna alternatywa leczenia dla standardowej chemioterapii.

   Jedna grupa uczestników badania zostanie poddana autologicznemu przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych. Dzięki temu leczeniu najpierw przejdą mobilizację, proces, który usuwa hematopoetyczne komórki macierzyste z ich krwi. Następnie otrzymają wysokie dawki chemioterapii w celu stłumienia ich nieprawidłowego układu odpornościowego, a następnie ponowne wprowadzenie oczyszczonych komórek macierzystych w celu przywrócenia ich układu odpornościowego.

   Leki są używane do mobilizacji (tj. zachęcania) prekursorów krwinek do namnażania się i przemieszczania ze szpiku kostnego do krwioobiegu. Te prekursory (lub autologiczne komórki macierzyste) można zbierać (pobierać) z krwioobiegu podczas procesu zwanego aferezą, a następnie przeszczepiać (wlewać) z powrotem do organizmu pacjenta po podaniu chemioterapii. HDIT może stłumić układ odpornościowy, zmniejszając skuteczność lub być może eliminując większość komórek odpornościowych, które powodują postęp SLE. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) po HDIT przyspiesza powrót zdolności organizmu do produkcji krwinek. HDIT z HSCT został zidentyfikowany jako potencjalna alternatywa leczenia dla standardowej chemioterapii.

   Uczestnicy przydzieleni do pierwszej grupy terapeutycznej zostaną poddani mobilizacji za pomocą CTX i czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), począwszy od 2 tygodni po randomizacji. W przygotowaniu do procesu przeszczepu. centralne wkłucie żylne (plastikowa rurka) zostanie wprowadzone do żyły szyi lub klatki piersiowej; ta rurka będzie służyła do podawania komórek macierzystych i leków oraz do pobierania krwi. IV CTX, a następnie G-CSF będą podawane we wstrzyknięciu podskórnym, począwszy od 3 dni po CTX. G-CSF będzie podawany przez około 4 do 7 dni, aby zwiększyć wytwarzanie przez organizm komórek prekursorowych krwi. Te komórki prekursorowe zostaną pobrane przez żyłę centralną poprzez aferezę. W tym procesie pełna krew jest pobierana przez igłę w żyle ramienia i kierowana do maszyny oddzielającej komórki, gdzie białe krwinki są rozdzielane i zapisywane. Pozostała część krwi jest zwracana pacjentowi przez tę samą igłę. W celu zebrania wystarczającej liczby komórek do autologicznego przeszczepu będzie wymaganych kilka procedur aferezy.

   W ciągu 3 tygodni od pobrania komórek macierzystych metodą aferezy uczestnicy pierwszej grupy zostaną przyjęci do szpitala i przejdą pięciodniowy schemat kondycjonowania składający się z IV CTX i króliczej globuliny antytymocytowej (rATG). Ten schemat stłumi nieprawidłowo działający układ odpornościowy i przygotuje organizm pacjenta na przyjęcie komórek prekursorowych pobranych wcześniej podczas aferezy. Komórki macierzyste zostaną podane w infuzji po pięciodniowym schemacie kondycjonowania. Powrót komórek prekursorowych nazywany jest autologicznym przeszczepem komórek macierzystych. Podczas hospitalizacji wyspecjalizowany zespół lekarzy transplantologów i pielęgniarek będzie ściśle monitorował uczestników, dopóki ich szpik kostny nie zregeneruje się, a uczestnicy nie będą na tyle zdrowi, aby mogli zostać wypisani. Pobyt w szpitalu potrwa około 21 dni po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Po wypisie pacjent wróci do domu i będzie obserwowany w ośrodku terapeutycznym w 1. i 3. tygodniu po przeszczepie w celu ścisłego monitorowania przez zespół transplantacyjny. Uczestnicy będą również co miesiąc obserwowani przez reumatologa badawczego w ośrodku leczniczym przez 30 miesięcy.

2. Druga grupa uczestników badania otrzyma terapię immunosupresyjną/immunomodulacyjną zgodnie z zaleceniami reumatologa biorącego udział w badaniu, w oparciu o dotknięte układy narządów i historię wcześniejszego leczenia. Terapia może obejmować jedną lub kombinację następujących metod leczenia: kortykosteroidy, azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna, MMF, plazmafereza, IVIG, rytuksymab i leflunomid. Gdy nowe leki staną się dostępne i staną się częścią zwykłych leków stosowanych w leczeniu SLE, mogą zostać zatwierdzone do stosowania w tym badaniu. Leczenie można zmieniać tak często, jak to konieczne w ciągu pierwszego roku badania, aby kontrolować objawy SLE u każdego pacjenta. Leczenie drugiej grupy rozpocznie się 1 tydzień po randomizacji; pacjenci będą przyjmowani co miesiąc w ośrodku terapeutycznym przez 30 miesięcy.

Zmniejszanie dawki kortykosteroidów będzie ściśle monitorowane; harmonogram zwężania będzie taki sam w obu grupach. Aby zmniejszyć możliwość zaostrzenia choroby. powolne zmniejszanie się o 10% miesięcznie nastąpi przez pierwsze sześć miesięcy. Stopniowe zmniejszanie będzie kontynuowane w zalecany sposób, aby osiągnąć dawkę odpowiadającą 10 mg/dobę prednizonu lub mniej przez rok po zakończeniu leczenia.

Wszyscy uczestnicy będą mieli comiesięczne wizyty kontrolne przez 30 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Wizyty studyjne obejmą badanie fizykalne, oceny kliniczne, oceny reumatologiczne oraz pobieranie krwi i moczu. Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy oceniających ich chorobę tocznia. Ocena neuropsychiatryczna, echokardiogram, tomografia komputerowa mózgu, biopsja nerki, test czynnościowy płuc, absorpcjometria rentgenowska o podwójnej energii (skanowanie DEXA), skan rezonansu magnetycznego, skan elektromiografu (EMG), biopsja szpiku kostnego i aspiracja oraz nakłucie lędźwiowe mogą występują podczas wybranych wizyt, w oparciu o indywidualne objawy tocznia i wskazanie kliniczne. Uczestnicy otrzymają również określone szczepienia podczas wybranych wizyt. Uczestnicy będą kontaktować się telefonicznie co tydzień przez cały okres trwania badania. Dla tych pacjentów, którzy zakończyli leczenie i wizyty kontrolne w trakcie 5-letniego okresu trwania badania, zostanie przedłużony okres. Uczestnicy będą kontaktowani przez telefon, e-mail lub będą odwiedzać co 3 miesiące w celu oceny stosowania przez nich jednocześnie stosowanych leków i terapii immunosupresyjnej/immunomodulacyjnej oraz kortykosteroidów.

W badaniu bierze udział pięć ośrodków terapeutycznych w Stanach Zjednoczonych, będących liderami w dziedzinie transplantologii i reumatologii.