Terapia inmunosupresora/inmunomoduladora del lupus o trasplante de células madre (LIST)

El LES es una enfermedad autoinmune inflamatoria, crónica y multisistémica en la que las células inmunitarias del cuerpo atacan erróneamente sus propios tejidos. Se define por la presencia de anticuerpos antinucleares circulantes que están dirigidos contra complejos de histonas de ADN nucleosomal, ADN nativo de doble cadena (dsDNA), ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (Sm y RNP), ADN de cadena sencilla y restos de fosfolípidos en plaquetas y otros tejidos, lo que indica una falla de los sistemas reguladores involucrados en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a los autoantígenos. A pesar del uso de las terapias actualmente disponibles, los pacientes experimentan recaídas de su lupus. Con el tiempo, los pacientes desarrollan una morbilidad significativa por la enfermedad, así como por los medicamentos, incluidos los glucocorticoides, utilizados para el tratamiento. El objetivo principal de este estudio es comparar dos formas de tratar el LES: 1) terapia inmunosupresora de dosis alta (HDIT) seguida de HSCT y 2) terapias inmunosupresoras/inmunomoduladoras actualmente disponibles.

1. Un grupo de participantes del estudio se someterá a un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Con este tratamiento, primero se someterán a la movilización, un proceso que elimina las células madre hematopoyéticas de su sangre. Luego recibirán altas dosis de quimioterapia para suprimir sus sistemas inmunitarios anormales, seguido de la reintroducción de células madre purificadas para restablecer sus sistemas inmunitarios.

   Los medicamentos se utilizan para movilizar (es decir, estimular) los precursores de las células sanguíneas para que se multipliquen y pasen de la médula ósea al torrente sanguíneo. Estos precursores (o células madre autólogas) pueden extraerse (recolectarse) del torrente sanguíneo durante un proceso llamado aféresis y luego trasplantarse (infundirse) nuevamente al cuerpo del paciente después de administrar la quimioterapia. HDIT puede suprimir el sistema inmunitario, reduciendo la eficacia o quizás eliminando la mayoría de las células inmunitarias que provocan la progresión del LES. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) después de HDIT acelera el retorno de la capacidad del cuerpo para producir células sanguíneas. HDIT con HSCT se ha identificado como una posible alternativa de tratamiento a los tratamientos de quimioterapia estándar.

   Un grupo de participantes del estudio se someterá a un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Con este tratamiento, primero se someterán a la movilización, un proceso que elimina las células madre hematopoyéticas de su sangre. Luego recibirán altas dosis de quimioterapia para suprimir sus sistemas inmunitarios anormales, seguido de la reintroducción de células madre purificadas para restablecer sus sistemas inmunitarios.

   Los medicamentos se utilizan para movilizar (es decir, estimular) los precursores de las células sanguíneas para que se multipliquen y pasen de la médula ósea al torrente sanguíneo. Estos precursores (o células madre autólogas) pueden extraerse (recolectarse) del torrente sanguíneo durante un proceso llamado aféresis y luego trasplantarse (infundirse) nuevamente al cuerpo del paciente después de administrar la quimioterapia. HDIT puede suprimir el sistema inmunitario, reduciendo la eficacia o quizás eliminando la mayoría de las células inmunitarias que provocan la progresión del LES. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) después de HDIT acelera el retorno de la capacidad del cuerpo para producir células sanguíneas. HDIT con HSCT se ha identificado como una posible alternativa de tratamiento a los tratamientos de quimioterapia estándar.

   Los participantes asignados al primer grupo de tratamiento se someterán a movilización con CTX y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) a partir de 2 semanas después de la aleatorización. En preparación para el proceso de trasplante. se insertará una vía venosa central (tubo de plástico) en la vena del cuello o del tórax; este tubo se utilizará para administrar células madre y medicamentos y para extraer sangre. IV CTX, seguido de G-CSF, se inyectará debajo de la piel comenzando 3 días después de CTX. El G-CSF se administrará durante aproximadamente 4 a 7 días para estimular la producción de células precursoras de la sangre en el cuerpo. Estas células precursoras se recolectarán a través de la vía venosa central mediante aféresis. En este proceso, la sangre completa se recolecta a través de una aguja en una vena del brazo y se dirige a una máquina separadora de células, donde se separan y guardan los glóbulos blancos. El resto de la sangre se devuelve al paciente a través de la misma aguja. Se requerirán varios procedimientos de aféresis para recolectar suficientes células para el autotrasplante.

   Dentro de las 3 semanas posteriores a la recolección de células madre por aféresis, los participantes del primer grupo serán admitidos en el hospital y se someterán a un régimen de acondicionamiento de cinco días que consiste en CTX IV y globulina antitimocito de conejo (rATG). Este régimen suprimirá el mal funcionamiento del sistema inmunitario y preparará el cuerpo del paciente para recibir las células precursoras recolectadas previamente durante la aféresis. Las células madre se infundirán después del régimen de acondicionamiento de cinco días. El retorno de las células precursoras se denomina trasplante autólogo de células madre. Durante la hospitalización, un equipo especializado de médicos y enfermeras de trasplantes controlará de cerca a los participantes hasta que su médula ósea se recupere y los participantes estén lo suficientemente bien como para ser dados de alta. La estancia hospitalaria será de aproximadamente 21 días después del autotrasplante de células madre. Tras el alta, el paciente regresará a casa y se le hará un seguimiento en el centro de tratamiento en las Semanas 1 y 3 posteriores al trasplante para que el equipo de trasplante lo controle de cerca. El reumatólogo del estudio también hará un seguimiento mensual de los participantes en el centro de tratamiento durante 30 meses.

2. El otro grupo de participantes del estudio recibirá terapia inmunosupresora/inmunomoduladora según lo prescrito por el reumatólogo del estudio, según los sistemas de órganos afectados y el historial de tratamiento previo. La terapia puede incluir uno o una combinación de los siguientes tratamientos: corticosteroides, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, MMF, plasmaféresis, IVIG, rituximab y leflunomida. A medida que haya nuevos medicamentos disponibles y que formen parte de los medicamentos habituales para el tratamiento del LES, es posible que se aprueben para su uso en este estudio. El tratamiento puede cambiarse con la frecuencia necesaria dentro del primer año del estudio para controlar las manifestaciones de LES en cada paciente. El tratamiento para el segundo grupo comenzará 1 semana después de la aleatorización; los pacientes serán vistos mensualmente en el centro de tratamiento durante 30 meses.

La reducción gradual de la dosis de corticosteroides se controlará de cerca; el calendario de puesta a punto será el mismo en ambos grupos. Para reducir la posibilidad de brote de la enfermedad. se producirá una disminución gradual del 10% por mes durante los primeros seis meses. La reducción continuará de la manera prescrita para lograr una dosis equivalente a 10 mg/día de prednisona o menos un año después del tratamiento.

Todos los participantes tendrán visitas de seguimiento mensuales durante 30 meses después de que se haya iniciado el tratamiento. Las visitas de estudio incluirán un examen físico, evaluaciones clínicas, evaluaciones de reumatología y recolecciones de sangre y orina. Se pedirá a los participantes que completen cuestionarios para evaluar su enfermedad de lupus. Las evaluaciones neuropsiquiátricas, el ecocardiograma, la tomografía computarizada del cerebro, la biopsia renal, la prueba de función pulmonar, la exploración de absorciometría de rayos X de energía dual (exploración DEXA), la resonancia magnética, la electromiografía (EMG), la biopsia de médula ósea y la punción lumbar pueden ocurren en visitas seleccionadas, según las manifestaciones de lupus y la indicación clínica de cada individuo. Los participantes también recibirán ciertas vacunas en visitas seleccionadas. Los participantes serán contactados por teléfono cada semana durante el estudio. Habrá un período de extensión para aquellos pacientes que hayan completado su tratamiento y visitas de seguimiento durante los 5 años de duración del estudio. Los participantes serán contactados por teléfono, correo electrónico o visita cada 3 meses para evaluar su uso de medicamentos concomitantes y terapia inmunosupresora/inmunomoduladora y corticosteroides.

Cinco centros de tratamiento en los Estados Unidos, todos líderes en los campos de trasplante y reumatología, participan en este estudio de investigación.