Lupus Immunsuppressive/immunmodulatorische Therapie oder Stammzelltransplantation (LIST)

SLE ist eine chronische, entzündliche Multisystem-Autoimmunerkrankung, bei der die körpereigenen Immunzellen fälschlicherweise ihr eigenes Gewebe angreifen. Es wird durch das Vorhandensein von zirkulierenden antinukleären Antikörpern definiert, die gegen nukleosomale DNA-Histon-Komplexe, native doppelsträngige DNA (dsDNA), kleine nukleäre Ribonukleoproteine ​​(Sm und RNP), einzelsträngige DNA und Phospholipideinheiten auf Blutplättchen und andere gerichtet sind Gewebe, was auf ein Versagen der Regulationssysteme hinweist, die an der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber Selbstantigenen beteiligt sind. Trotz Anwendung der derzeit verfügbaren Therapien kommt es bei Patienten zu Rückfällen ihres Lupus. Im Laufe der Zeit entwickeln die Patienten eine erhebliche Morbidität aufgrund der Krankheit sowie aufgrund von Medikamenten, einschließlich Glukokortikoiden, die zur Behandlung verwendet werden. Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, zwei Behandlungsmethoden für SLE zu vergleichen: 1) hochdosierte immunsuppressive Therapie (HDIT) gefolgt von HSCT und 2) derzeit verfügbare immunsuppressive/immunmodulatorische Therapien.

1. Eine Gruppe von Studienteilnehmern wird sich einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen. Bei dieser Behandlung werden sie zunächst einer Mobilisierung unterzogen, einem Prozess, bei dem hämatopoetische Stammzellen aus ihrem Blut entfernt werden. Dann erhalten sie eine hochdosierte Chemotherapie, um ihr abnormes Immunsystem zu unterdrücken, gefolgt von der Wiedereinführung der gereinigten Stammzellen, um ihr Immunsystem wiederherzustellen.

   Medikamente werden verwendet, um Blutzellvorläufer zu mobilisieren (d. h. zu ermutigen), sich zu vermehren und vom Knochenmark in den Blutkreislauf zu bewegen. Diese Vorläufer (oder autologen Stammzellen) können während eines Prozesses namens Apherese aus dem Blutstrom gewonnen (gesammelt) und dann nach der Chemotherapie wieder in den Körper des Patienten transplantiert (infundiert) werden. HDIT kann das Immunsystem unterdrücken, die Wirksamkeit verringern oder vielleicht die meisten Immunzellen eliminieren, die das Fortschreiten von SLE verursachen. Die Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) nach HDIT beschleunigt die Wiederherstellung der Fähigkeit des Körpers, Blutzellen zu produzieren. HDIT mit HSCT wurde als potenzielle Behandlungsalternative zu Standard-Chemotherapiebehandlungen identifiziert.

   Eine Gruppe von Studienteilnehmern wird sich einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen. Bei dieser Behandlung werden sie zunächst einer Mobilisierung unterzogen, einem Prozess, bei dem hämatopoetische Stammzellen aus ihrem Blut entfernt werden. Dann erhalten sie eine hochdosierte Chemotherapie, um ihr abnormes Immunsystem zu unterdrücken, gefolgt von der Wiedereinführung der gereinigten Stammzellen, um ihr Immunsystem wiederherzustellen.

   Medikamente werden verwendet, um Blutzellvorläufer zu mobilisieren (d. h. zu ermutigen), sich zu vermehren und vom Knochenmark in den Blutkreislauf zu bewegen. Diese Vorläufer (oder autologen Stammzellen) können während eines Prozesses namens Apherese aus dem Blutstrom gewonnen (gesammelt) und dann nach der Chemotherapie wieder in den Körper des Patienten transplantiert (infundiert) werden. HDIT kann das Immunsystem unterdrücken, die Wirksamkeit verringern oder vielleicht die meisten Immunzellen eliminieren, die das Fortschreiten von SLE verursachen. Die Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) nach HDIT beschleunigt die Wiederherstellung der Fähigkeit des Körpers, Blutzellen zu produzieren. HDIT mit HSCT wurde als potenzielle Behandlungsalternative zu Standard-Chemotherapiebehandlungen identifiziert.

   Die der ersten Behandlungsgruppe zugewiesenen Teilnehmer werden 2 Wochen nach der Randomisierung mit CTX und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) mobilisiert. Zur Vorbereitung auf den Transplantationsprozess. ein zentralvenöser Zugang (Kunststoffschlauch) wird in die Hals- oder Brustvene eingeführt; Dieses Röhrchen wird zur Verabreichung von Stammzellen und Medikamenten sowie zur Blutentnahme verwendet. IV CTX, gefolgt von G-CSF, wird beginnend 3 Tage nach CTX unter die Haut injiziert. G-CSF wird etwa 4 bis 7 Tage lang verabreicht, um die körpereigene Produktion von Blutvorläuferzellen anzukurbeln. Diese Vorläuferzellen werden durch Apherese über den zentralvenösen Zugang gesammelt. Bei diesem Verfahren wird Vollblut durch eine Nadel in einer Armvene gesammelt und zu einer Zelltrennmaschine geleitet, wo die weißen Blutkörperchen getrennt und aufbewahrt werden. Der Rest des Blutes wird dem Patienten durch die gleiche Nadel zurückgeführt. Es sind mehrere Aphereseverfahren erforderlich, um genügend Zellen für die autologe Transplantation zu sammeln.

   Innerhalb von 3 Wochen nach der Apherese-Stammzellenentnahme werden die Teilnehmer der ersten Gruppe ins Krankenhaus eingeliefert und einem fünftägigen Konditionierungsprogramm unterzogen, das aus IV CTX und Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (rATG) besteht. Dieses Regime unterdrückt das schlecht funktionierende Immunsystem und bereitet den Körper des Patienten darauf vor, die zuvor während der Apherese gesammelten Vorläuferzellen aufzunehmen. Die Stammzellen werden nach dem fünftägigen Konditionierungsprogramm infundiert. Die Rückführung der Vorläuferzellen nennt man autologe Stammzelltransplantation. Während des Krankenhausaufenthalts wird ein spezialisiertes Team von Transplantationsärzten und Krankenschwestern die Teilnehmer genau überwachen, bis sich ihr Knochenmark erholt hat und die Teilnehmer gesund genug sind, um entlassen zu werden. Der Krankenhausaufenthalt beträgt ca. 21 Tage nach der autologen Stammzelltransplantation. Nach der Entlassung kehrt der Patient nach Hause zurück und wird in den Wochen 1 und 3 nach der Transplantation im Behandlungszentrum zur genauen Überwachung durch das Transplantationsteam nachuntersucht. Die Teilnehmer werden außerdem 30 Monate lang monatlich vom Studienrheumatologen im Behandlungszentrum betreut.

2. Die andere Gruppe von Studienteilnehmern erhält eine immunsuppressive/immunmodulatorische Therapie, wie vom Studienrheumatologen verordnet, basierend auf den betroffenen Organsystemen und der Vorgeschichte der Behandlung. Die Therapie kann eine oder eine Kombination der folgenden Behandlungen umfassen: Kortikosteroide, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, MMF, Plasmapherese, IVIG, Rituximab und Leflunomid. Sobald neue Medikamente verfügbar sind und Teil der üblichen Medikamente zur Behandlung von SLE sind, können sie für die Verwendung in dieser Studie zugelassen werden. Die Behandlung kann innerhalb des ersten Jahres der Studie so oft wie nötig geändert werden, um die Manifestationen von SLE bei jedem Patienten zu kontrollieren. Die Behandlung für die zweite Gruppe beginnt 1 Woche nach der Randomisierung; Die Patienten werden 30 Monate lang monatlich im Behandlungszentrum gesehen.

Das Ausschleichen der Kortikosteroiddosis wird engmaschig überwacht; Der Zeitplan für das Ausschleichen ist in beiden Gruppen gleich. Um die Möglichkeit eines Krankheitsschubs zu verringern. In den ersten sechs Monaten erfolgt eine langsame Reduzierung um 10 % pro Monat. Das Ausschleichen wird in der vorgeschriebenen Weise fortgesetzt, um ein Dosisäquivalent von 10 mg/Tag Prednison oder weniger ein Jahr nach der Behandlung zu erreichen.

Alle Teilnehmer werden 30 Monate lang nach Beginn der Behandlung zu monatlichen Nachsorgeuntersuchungen. Die Studienbesuche umfassen eine körperliche Untersuchung, klinische Beurteilungen, rheumatologische Untersuchungen sowie Blut- und Urinabnahmen. Die Teilnehmer werden gebeten, Fragebögen zur Beurteilung ihrer Lupus-Erkrankung auszufüllen. Neuropsychiatrische Untersuchungen, Echokardiogramm, CT-Scan des Gehirns, Nierenbiopsie, Lungenfunktionstest, Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie-Scan (DEXA-Scan), Magnetresonanztomographie-Scan, Elektromyographie-Scan (EMG), Knochenmarkbiopsie und Aspiration und Lumbalpunktion können durchgeführt werden bei ausgewählten Besuchen auftreten, basierend auf den Manifestationen von Lupus und der klinischen Indikation jedes Einzelnen. Bei ausgewählten Besuchen erhalten die Teilnehmer auch bestimmte Impfungen. Die Teilnehmer werden während der gesamten Studie jede Woche telefonisch kontaktiert. Es wird eine Verlängerungsphase für diejenigen Patienten geben, die ihre Behandlung und Nachsorgeuntersuchungen während der 5-jährigen Dauer der Studie abgeschlossen haben. Die Teilnehmer werden alle 3 Monate per Telefon, E-Mail oder Besuch kontaktiert, um ihre Anwendung von begleitenden Medikamenten und immunsuppressiven/immunmodulatorischen Therapien und Kortikosteroiden zu beurteilen.

Fünf Behandlungszentren in den Vereinigten Staaten, alle führend in den Bereichen Transplantation und Rheumatologie, nehmen an dieser Forschungsstudie teil.