En sikkerhedsundersøgelse, der sammenligner Natrecor (Nesiritide) versus dobutaminterapi til forværring af kongestiv hjertesvigt

Avanceret kongestiv hjertesvigt (CHF) tegner sig for over en million hospitalsindlæggelser årligt i USA og er forbundet med en 2-årig dødelighed på op til 40 % - 50 % (ifølge American Heart Association 1997 og CONSENSUS Trial Study Group , 1987). Inpatientbehandling for akut forværret CHF omfatter ofte intravenøse (IV) midler for at reducere intrakardialt fyldningstryk og øge hjertevolumen. Eksempler på sådanne midler indbefatter lægemidler, der øger hjertemuskelkontraktiliteten, såsom dobutamin og phosphodiesteraseinhibitorer, såsom milrinon. Selvom disse midler opnår god blodgennemstrømning i hele kroppen hos de fleste patienter, tyder adskillige undersøgelser på, at arytmier (uregelmæssige hjerteslag) kan øges hos nogle patienter behandlet med dobutamin eller milrinon (ifølge Smith TW, et al. 1997 og Holmes JR et al. 1985; og Anderson JL et al. 1986). Arytmier er almindelige hos patienter med fremskreden CHF og kan bidrage til deres pludselige dødsrate på 30 % til 70 % (ifølge Stevenson WG, et al 1993).

Holter-monitorering af patienter med CHF viser, at 90 % har for tidlige ventrikulære kontraktioner, og ikke-vedvarende ventrikulær takykardi (hurtigt slag) viser sig hos 60 % af patienterne (ifølge Stevenson WG, et al. 1994) og atrieflimren hos ca. 20 % af patienterne ( ifølge Smith TW, et al. 1997). Forekomsten af ​​arytmier kan være forbundet med et fald i ventrikulær ydeevne, hvilket kan forværre symptomerne på akut dekompenseret CHF og komplicere patientbehandlingen. Ventriklen er hjertets pumpekammer, der pumper det iltfattige blod tilbage fra kroppen ind i lungernes arterier, hvor blodet optager ilt. Ved atrieflimren dirrer hjertets to små øvre kamre (atrierne) i stedet for at slå effektivt. Derfor er det bydende nødvendigt, at nye terapier udviklet til behandling af dekompenseret CHF ikke er forbundet med udviklingen eller en stigning i arytmier. Natrecor® er blevet undersøgt som en IV-behandling for dekompenseret CHF hos over 500 patienter. Efterhånden som interstitiel væske (i lungevævene) akkumuleres i fremskredne CHF-tilfælde, øges det pulmonale kapillære kiletryk (PCWP). Administration af en kontinuerlig IV-infusion af Natrecor® resulterede imidlertid i dosisrelaterede fald i PCWP, højre atrielt tryk og systemisk vaskulær modstand og en stigning i hjerteindeks, som er et mål for volumen af ​​blod, der pumpes af hjertet (ifølge til Marcus LS, Hart D, Packer M, et al. 1996; Abraham WT et al. 1998; og Mills RM et al. 1999). Fordelagtigt forbedret blodgennemstrømning i hele kroppen forbundet med et fald i det systoliske blodtryk - hjertefrekvensindeks (det dobbelte produkt), tyder på, at Natrecor® forbedrer hjerteydelsen, mens det ikke øger det estimerede myokardieiltforbrug.

Det primære formål med denne undersøgelse er at sammenligne virkningerne på hjertefrekvens og ventrikulære arytmier af to doser Natrecor® med dobutamin i løbet af de første 24 timers behandling af dekompenseret CHF. Det primære resultat af undersøgelsen er en evaluering af: (1) gennemsnitlig hjertefrekvens, (2) gennemsnitlig time for tidlige ventrikulære slag og (3) gennemsnitlige timelige gentagne slag, alle udtrykt som en ændring fra baseline, som målt ved Holter-monitorering ( en bærbar enhed, der giver kontinuerlig overvågning af hjertets elektriske aktivitet). Yderligere mål inkluderer at udforske virkningerne af Natrecor® og dobutamin på andre Holter-resultater såsom coupletter, tripletter og ventrikulær takykardi og evaluering af ventrikulær ektopi (syv eller flere enkelte for tidlige ventrikulære slag i minuttet eller ethvert løb på mere end to ventrikulære ektopiske slag ) ved anvendelse af specifikke proarytmiske kriterier. Kliniske symptomer måles også.

Dette er et multicenter, randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret sikkerhedsstudie designet til at inkludere ca. 240 patienter med symptomatisk (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), dekompenseret CHF, for hvem behandling med dobutamin eller Natrecor® anses for at være passende. Efter en 24-timers baseline Holter-monitoreringsperiode randomiseres patienterne til dobutamin eller Natrecor® (0,015 eller 0,03 µg/kg/min). Randomiseringen er stratificeret efter, hvorvidt forsøgspersonerne har en kendt historie med ventrikulær takykardi (ikke-vedvarende eller vedvarende). Behandlingsopgaven er åben med hensyn til undersøgelseslægemidlet (dobutamin eller Natrecor®); tildelingen til de to Natrecor®-dosisgrupper er dobbeltblindet. Dobutamin skal indgives i en dosis på mindst 6 µg/kg/min. I løbet af de første 24 timer med studielægemidlet gennemgår hver patient Holter-monitorering. Studielægemidlet (dobutamin eller Natrecor®) administreres i mindst 24 timer som det enkelte IV vasoaktive middel til symptomatisk, dekompenseret CHF. Andre IV vasoaktive midler såsom milrinon, nitroprussid, nitroglycerin og/eller en hvilken som helst dosis dopamin må ikke tilsættes til undersøgelseslægemidlet i løbet af de første 24 timers behandling. Dobutamin må ikke tilsættes Natrecor®-infusionen i løbet af de første 24 timers behandling. Efter 24 timer vil Holter-monitoren blive fjernet, og patienter kan forblive på undersøgelseslægemidlet, hvis det er relevant. Natrecor®-patienter kan fortsætte med deres faste dosis Natrecor®-regimer (stadig blindet for specifik dosisgruppetildeling) i op til maksimalt 7 dage (med eller uden tilsætning af andre parenterale midler) eller kan skifte til den behandling, der er passende, efter efterforskerens skøn. Patienter i dobutaminbehandlingsgruppen kan fortsætte med undersøgelseslægemidlet, så længe det er relevant, efter investigatorens skøn. Systemisk hæmodynamik (blodtryk og hjertefrekvens) vurderes ved baseline, 15 og 30 minutter og 3, 8, 16 og 24 timer efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Studiehypotesen er, at Natrecor® ikke er forbundet med stigninger i rapporterede ventrikulære arytmier hos patienter, der behandles for symptomatisk dekompenseret CHF. Kontinuerlig IV (intravenøs) infusion i mindst 24 timer og over 24 timer efter hovedforskerens skøn. Dobutamin starter ved 5 mcg/kg/min, kan øges; Natrecor®, enten 0,015 mcg/kg/min eller 0,030 mcg/kg/min fast dosis i mindst 24 timer, op til et maksimum på 7 dage.