Badanie bezpieczeństwa porównujące terapię Natrecor (Nesiritide) z dobutaminą w leczeniu zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca

Zaawansowana zastoinowa niewydolność serca (CHF) odpowiada za ponad milion hospitalizacji rocznie w Stanach Zjednoczonych i wiąże się z 2-letnią śmiertelnością na poziomie 40% - 50% (według American Heart Association 1997 i CONSENSUS Trial Study Group) , 1987). Terapia stacjonarna w ostrym zaostrzeniu CHF często obejmuje dożylne (IV) środki zmniejszające ciśnienie napełniania wewnątrzserca i zwiększające pojemność minutową serca. Przykłady takich środków obejmują leki zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego, takie jak dobutamina i inhibitory fosfodiesterazy, takie jak milrinon. Chociaż leki te zapewniają dobry przepływ krwi w organizmie u większości pacjentów, kilka badań sugeruje, że u niektórych pacjentów leczonych dobutaminą lub milrinonem mogą wystąpić arytmie (nieregularne bicie serca) (według Smith TW i wsp. 1997 oraz Holmes JR i wsp. 1985 oraz Anderson JL i in. 1986). Arytmie często występują u pacjentów z zaawansowaną CHF i mogą przyczyniać się do nagłej śmierci od 30% do 70% (według Stevenson WG i wsp. 1993).

Monitorowanie holterowskie pacjentów z CHF wykazało, że u 90% pacjentów występują przedwczesne skurcze komorowe, a u 60% pacjentów pojawia się nieutrzymujący się częstoskurcz komorowy (szybkie bicie) (według Stevenson WG i wsp. 1994), a u około 20% pacjentów występuje migotanie przedsionków ( według Smith TW i in. 1997). Występowanie zaburzeń rytmu może wiązać się ze spadkiem wydolności komór, co może nasilać objawy ostrej niewyrównanej CHF i komplikować postępowanie z chorym. Komora jest komorą pompującą serca, która pompuje ubogą w tlen krew powracającą z organizmu do tętnic płucnych, gdzie krew pobiera tlen. W migotaniu przedsionków dwie małe górne komory serca (przedsionki) drżą zamiast skutecznie bić. Dlatego konieczne jest, aby nowe terapie opracowane w celu leczenia zdekompensowanej CHF nie były związane z rozwojem lub nasileniem arytmii. Natrecor® był badany jako leczenie dożylne zdekompensowanej CHF u ponad 500 pacjentów. W miarę gromadzenia się płynu śródmiąższowego (w tkankach płuc) w zaawansowanych przypadkach CHF wzrasta ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP). Jednak podawanie ciągłego wlewu dożylnego Natrecor® spowodowało zależne od dawki zmniejszenie PCWP, ciśnienia w prawym przedsionku i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego oraz wzrost wskaźnika sercowego, który jest miarą objętości krwi pompowanej przez serce (zgodnie z Marcus LS, Hart D, Packer M i in. 1996; Abraham WT i in. 1998 oraz Mills RM i in. 1999). Korzystna poprawa przepływu krwi w całym organizmie związana ze spadkiem ciśnienia skurczowego – wskaźnika tętna (iloczyn podwójny), sugeruje, że Natrecor® poprawia wydolność serca, nie zwiększając szacunkowego zużycia tlenu przez mięsień sercowy.

Głównym celem tego badania jest porównanie wpływu na częstość akcji serca i komorowe zaburzenia rytmu dwóch dawek Natrecor® do dobutaminy, podczas pierwszych 24 godzin leczenia zdekompensowanej CHF. Podstawowym wynikiem badania jest ocena: (1) średniej częstości akcji serca, (2) średniej godzinnej przedwczesnej skurczy komorowych oraz (3) średniej godzinowej liczby powtarzalnych uderzeń, wszystkie wyrażone jako zmiana w stosunku do wartości wyjściowych, mierzona za pomocą monitorowania metodą Holtera ( przenośne urządzenie umożliwiające ciągłe monitorowanie czynności elektrycznej serca). Dodatkowe cele obejmują zbadanie wpływu Natrecor® i dobutaminy na inne wyniki Holtera, takie jak kuplety, trojaczki i częstoskurcz komorowy oraz ocenę ektopii komorowej (siedem lub więcej pojedynczych przedwczesnych uderzeń komorowych na minutę lub dowolna seria więcej niż dwóch ektopowych uderzeń komorowych) ) poprzez zastosowanie określonych kryteriów proarytmicznych. Mierzone są również objawy kliniczne.

Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie z aktywną kontrolą bezpieczeństwa, zaprojektowane z myślą o włączeniu około 240 pacjentów z objawową (klasa III lub IV wg NYHA) zdekompensowaną niewydolnością serca, u których leczenie dobutaminą lub Natrecor® jest uważane za odpowiedni. Po 24-godzinnym podstawowym okresie monitorowania metodą Holtera pacjenci są losowo przydzielani do grupy otrzymującej dobutaminę lub Natrecor® (0,015 lub 0,03 µg/kg/min). Randomizacja jest podzielona na straty w zależności od tego, czy pacjenci mają znaną historię częstoskurczu komorowego (nieutrzymującego się lub utrzymującego się). Przydział leczenia jest otwarty w odniesieniu do badanego leku (dobutaminy lub Natrecor®); przydział do dwóch grup dawek Natrecor® jest podwójnie zaślepiony. Dobutaminę należy podawać w dawce co najmniej 6 µg/kg/min. W ciągu pierwszych 24 godzin przyjmowania badanego leku każdy pacjent przechodzi monitorowanie metodą Holtera. Badany lek (dobutamina lub Natrecor®) jest podawany przez co najmniej 24 godziny jako pojedynczy środek wazoaktywny dożylnie w objawowej, zdekompensowanej CHF. Inne środki wazoaktywne podawane dożylnie, takie jak milrinon, nitroprusydek, nitrogliceryna i/lub jakakolwiek dawka dopaminy, nie mogą być dodawane do badanego leku podczas pierwszych 24 godzin terapii. Do wlewu Natrecor® nie należy dodawać dobutaminy przez pierwsze 24 godziny terapii. Po 24 godzinach monitor Holtera zostanie usunięty, a pacjenci będą mogli w razie potrzeby kontynuować przyjmowanie badanego leku. Pacjenci z Natrecor® mogą kontynuować swoje schematy z ustaloną dawką Natrecor® (nadal nie znając przydziału do określonej grupy dawek) przez maksymalnie 7 dni (z dodatkiem lub bez innych środków pozajelitowych) lub mogą przejść na dowolne leczenie, które jest odpowiednie, według uznania badacza. Pacjenci w grupie leczonej dobutaminą mogą kontynuować przyjmowanie badanego leku tak długo, jak to właściwe, według uznania badacza. Ogólnoustrojową hemodynamikę (ciśnienie krwi i częstość akcji serca) ocenia się na linii podstawowej, po 15 i 30 minutach oraz po 3, 8, 16 i 24 godzinach po rozpoczęciu podawania badanego leku. Hipoteza badania jest taka, że ​​Natrecor® nie jest związany ze wzrostem zgłaszanych komorowych zaburzeń rytmu u pacjentów leczonych z powodu objawowej zdekompensowanej CHF. Ciągła infuzja IV (dożylna) przez co najmniej 24 godziny i ponad 24 godziny według uznania głównego badacza. Dawka dobutaminy zaczyna się od 5 µg/kg/min, może być zwiększona; Natrecor®, ustalona dawka 0,015 μg/kg/min lub 0,030 μg/kg/min przez co najmniej 24 godziny, maksymalnie do 7 dni.