Bezpečnostní studie srovnávající Natrecor (nesiritid) versus dobutaminovou terapii pro zhoršení městnavého srdečního selhání

Pokročilé městnavé srdeční selhání (CHF) představuje více než jeden milion hospitalizací ročně v USA a je spojeno s 2letou úmrtností až 40 % - 50 % (podle American Heart Association 1997 a CONSENSUS Trial Study Group , 1987). Ústavní terapie pro akutně se zhoršující CHF často zahrnuje intravenózní (IV) látky ke snížení intrakardiálních plnících tlaků a ke zvýšení srdečního výdeje. Příklady takových činidel zahrnují léky, které zvyšují kontraktilitu srdečního svalu, jako je dobutamin a inhibitory fosfodiesterázy, jako je milrinon. I když tyto látky u většiny pacientů dosahují dobrého průtoku krve tělem, několik studií naznačuje, že u některých pacientů léčených dobutaminem nebo milrinonem může dojít ke zvýšení arytmií (nepravidelných srdečních tepů) (podle Smith TW, et al 1997 a Holmes JR et al. 1985 a Anderson JL a kol. 1986). Arytmie jsou běžné u pacientů s pokročilým CHF a mohou přispívat k jejich náhlé smrti z 30 % až 70 % (podle Stevenson WG, et al 1993).

Holterovo monitorování pacientů s CHF ukazuje, že 90 % má předčasné komorové kontrakce a neudržovaná komorová tachykardie (rychlý tep) se objeví u 60 % pacientů (podle Stevenson WG, et al 1994) a fibrilace síní přibližně u 20 % pacientů ( podle Smith TW, et al 1997). Výskyt arytmií může být spojen se snížením výkonu komor, což může zhoršit příznaky akutně dekompenzovaného CHF a zkomplikovat léčbu pacienta. Komora je čerpací komora srdce, která pumpuje krev chudou na kyslík vracející se z těla do plicních tepen, kde krev nabírá kyslík. Při fibrilaci síní se dvě malé horní komory srdce (síně) chvějí místo toho, aby účinně bily. Proto je nutné, aby nové terapie vyvinuté pro léčbu dekompenzovaného CHF nebyly spojovány s rozvojem nebo nárůstem arytmií. Natrecor® byl studován jako IV léčba dekompenzovaného CHF u více než 500 pacientů. Jak se intersticiální tekutina (v plicních tkáních) u pokročilých případů CHF hromadí, zvyšuje se tlak v plicních kapilárách (PCWP). Podání kontinuální IV infuze Natrecor® však vedlo k na dávce závislému snížení PCWP, tlaku v pravé síni a systémové vaskulární rezistenci a zvýšení srdečního indexu, což je měření objemu krve pumpované srdcem (podle k Marcus LS, Hart D, Packer M, a kol. 1996, Abraham WT a kol. 1998 a Mills RM a kol. 1999). Příznivé zlepšení průtoku krve celým tělem spojené se snížením systolického krevního tlaku - indexu srdeční frekvence (dvojitý součin) naznačuje, že Natrecor® zlepšuje srdeční výkon, ale nezvyšuje odhadovanou spotřebu kyslíku myokardem.

Primárním cílem této studie je porovnat účinky dvou dávek Natrecor® a dobutaminu na srdeční frekvenci a ventrikulární arytmie během prvních 24 hodin léčby dekompenzovaného CHF. Primárním výsledkem studie je vyhodnocení: (1) průměrné srdeční frekvence, (2) průměrné hodinové předčasné komorové tepové frekvence a (3) průměrné hodinové opakující se tepové frekvence, vše vyjádřeno jako změna od výchozí hodnoty, měřeno Holterovým monitorováním ( přenosné zařízení, které zajišťuje nepřetržité sledování elektrické aktivity srdce). Mezi další cíle patří prozkoumání účinků Natrecor® a dobutaminu na další výsledky Holtera, jako jsou kuplety, triplety a ventrikulární tachykardie, a vyhodnocení komorové ektopie (sedm nebo více jednotlivých předčasných komorových stahů za minutu nebo jakýkoli běh více než dvou komorových mimoděložních stahů ) aplikací specifických proarytmických kritérií. Měří se také klinické příznaky.

Jedná se o multicentrickou, randomizovanou, otevřenou, aktivně kontrolovanou bezpečnostní studii navrženou tak, aby zahrnovala přibližně 240 pacientů se symptomatickým (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), dekompenzovaným CHF, u kterých se předpokládá léčba dobutaminem nebo Natrecor® odpovídající. Po 24hodinovém základním Holterově monitorovacím období jsou pacienti randomizováni na dobutamin nebo Natrecor® (0,015 nebo 0,03 µg/kg/min). Randomizace je stratifikována podle toho, zda subjekty mají nebo nemají známou anamnézu ventrikulární tachykardie (nepřetrvávající nebo přetrvávající). Přiřazení léčby je otevřené s ohledem na studované léčivo (dobutamin nebo Natrecor®); přiřazení do dvou dávkových skupin Natrecor® je dvojitě zaslepené. Dobutamin se podává v dávce alespoň 6 µg/kg/min. Během prvních 24 hodin studovaného léku podstupuje každý pacient Holterovo monitorování. Studovaný lék (dobutamin nebo Natrecor®) se podává po dobu alespoň 24 hodin jako jediná IV vazoaktivní látka pro symptomatické, dekompenzované CHF. Jiné IV vazoaktivní látky, jako je milrinon, nitroprusid, nitroglycerin a/nebo jakákoliv dávka dopaminu, se nemají přidávat ke studovanému léčivu během prvních 24 hodin terapie. Dobutamin se nemá přidávat do infuze Natrecor® během prvních 24 hodin léčby. Po 24 hodinách bude Holterův monitor odstraněn a pacienti mohou v případě potřeby zůstat na studovaném léku. Pacienti s přípravkem Natrecor® mohou pokračovat ve svých režimech s fixní dávkou přípravku Natrecor® (stále zaslepeni ke konkrétnímu přiřazení skupin dávek) po dobu maximálně 7 dnů (s přidáním nebo bez přidání dalších parenterálních látek) nebo mohou přejít na jakoukoli vhodnou léčbu, podle uvážení vyšetřovatele. Pacienti ve skupině léčené dobutaminem mohou podle uvážení zkoušejícího pokračovat ve studovaném léku tak dlouho, jak je to vhodné. Systémová hemodynamika (krevní tlak a srdeční frekvence) se hodnotí na začátku, po 15 a 30 minutách a po 3, 8, 16 a 24 hodinách po zahájení podávání studovaného léku. Hypotézou studie je, že Natrecor® není spojen se zvýšením hlášených komorových arytmií u pacientů léčených pro symptomatické dekompenzované CHF. Kontinuální IV (intravenózní) infuze po dobu nejméně 24 hodin a déle než 24 hodin podle uvážení hlavního zkoušejícího. Dobatamin začíná na 5 mcg/kg/min, může být zvýšena; Natrecor®, buď 0,015 mcg/kg/min nebo 0,030 mcg/kg/min fixní dávka po dobu alespoň 24 hodin, maximálně 7 dní.