Une étude d'innocuité comparant Natrecor (Nesiritide) à la thérapie à la dobutamine pour l'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive

L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) avancée représente plus d'un million d'admissions à l'hôpital chaque année aux États-Unis et est associée à un taux de mortalité sur 2 ans allant jusqu'à 40 % - 50 % (selon l'American Heart Association 1997 et le CONSENSUS Trial Study Group , 1987). Le traitement des patients hospitalisés en cas d'aggravation aiguë de l'ICC comprend souvent des agents intraveineux (IV) pour réduire les pressions de remplissage intracardiaques et pour augmenter le débit cardiaque. Des exemples de tels agents comprennent des médicaments qui augmentent la contractilité du muscle cardiaque tels que la dobutamine et des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que la milrinone. Bien que ces agents permettent d'obtenir une bonne circulation sanguine dans tout le corps chez la plupart des patients, plusieurs études suggèrent que les arythmies (battements cardiaques irréguliers) peuvent être augmentées chez certains patients traités par la dobutamine ou la milrinone (selon Smith TW, et al 1997 et Holmes JR et al 1985 et Anderson JL et al 1986). Les arythmies sont courantes chez les patients atteints d'ICC avancée et peuvent contribuer à leur taux de mort subite de 30 % à 70 % (selon Stevenson WG, et al 1993).

La surveillance Holter des patients atteints d'ICC montre que 90 % ont des contractions ventriculaires prématurées et une tachycardie ventriculaire non soutenue (battements rapides) chez 60 % des patients (selon Stevenson WG, et al 1994) et une fibrillation auriculaire chez environ 20 % des patients ( selon Smith TW, et al 1997). La survenue d'arythmies peut être associée à une diminution des performances ventriculaires, ce qui peut aggraver les symptômes de l'ICC en décompensation aiguë et compliquer la prise en charge du patient. Le ventricule est la chambre de pompage du cœur qui pompe le sang pauvre en oxygène revenant du corps dans les artères des poumons, où le sang capte l'oxygène. Dans la fibrillation auriculaire, les deux petites cavités supérieures du cœur (les oreillettes) tremblent au lieu de battre efficacement. Par conséquent, il est impératif que les nouvelles thérapies développées pour le traitement de l'ICC décompensée ne soient pas associées au développement ou à une augmentation des arythmies. Natrecor® a été étudié comme traitement IV de l'ICC décompensée chez plus de 500 patients. À mesure que le liquide interstitiel (dans les tissus pulmonaires) s'accumule dans les cas avancés d'ICC, la pression capillaire pulmonaire (PCWP) augmente. Cependant, l'administration d'une perfusion IV continue de Natrecor® a entraîné des diminutions liées à la dose de la PCWP, de la pression auriculaire droite et de la résistance vasculaire systémique, ainsi qu'une augmentation de l'indice cardiaque qui est une mesure du volume de sang pompé par le cœur (selon à Marcus LS, Hart D, Packer M, et al 1996 ; Abraham WT et al 1998 ; et Mills RM et al 1999). L'amélioration bénéfique du flux sanguin dans tout le corps associée à une diminution de la pression artérielle systolique - indice de fréquence cardiaque (le double produit), suggère que Natrecor® améliore les performances cardiaques sans augmenter la consommation d'oxygène myocardique estimée.

L'objectif principal de cette étude est de comparer les effets sur la fréquence cardiaque et les arythmies ventriculaires de deux doses de Natrecor® à la dobutamine, au cours des 24 premières heures de traitement de l'ICC décompensée. Le principal résultat de l'étude est une évaluation : (1) de la fréquence cardiaque moyenne, (2) des battements ventriculaires prématurés horaires moyens et (3) des battements répétitifs horaires moyens, tous exprimés sous la forme d'un changement par rapport à la ligne de base, tel que mesuré par la surveillance Holter ( un appareil portable qui assure une surveillance continue de l'activité électrique du cœur). Les objectifs supplémentaires incluent l'exploration des effets de Natrecor® et de la dobutamine sur d'autres résultats Holter tels que les couplets, les triplés et la tachycardie ventriculaire et l'évaluation de l'ectopie ventriculaire (sept battements ventriculaires prématurés uniques ou plus par minute ou toute série de plus de deux battements ectopiques ventriculaires ) par l'application de critères pro-arythmiques spécifiques. Les symptômes cliniques sont également mesurés.

Il s'agit d'une étude d'innocuité multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif conçue pour recruter environ 240 patients atteints d'ICC symptomatique (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), décompensée pour qui un traitement par dobutamine ou Natrecor® est jugé approprié. Après une période de surveillance Holter de base de 24 heures, les patients sont randomisés pour recevoir de la dobutamine ou du Natrecor® (0,015 ou 0,03 µg/kg/min). La randomisation est stratifiée selon que les sujets ont ou non des antécédents connus de tachycardie ventriculaire (non soutenue ou soutenue). L'attribution du traitement est ouverte en ce qui concerne le médicament à l'étude (dobutamine ou Natrecor®) ; l'attribution aux deux groupes de doses de Natrecor® est effectuée en double aveugle. La dobutamine doit être administrée à une dose d'au moins 6 µg/kg/min. Au cours des 24 premières heures du médicament à l'étude, chaque patient est soumis à une surveillance Holter. Le médicament à l'étude (dobutamine ou Natrecor®) est administré pendant au moins 24 heures en tant qu'unique agent vasoactif IV pour l'ICC symptomatique décompensée. D'autres agents vasoactifs IV tels que la milrinone, le nitroprussiate, la nitroglycérine et/ou toute dose de dopamine ne doivent pas être ajoutés au médicament à l'étude au cours des 24 premières heures de traitement. La dobutamine ne doit pas être ajoutée à la perfusion de Natrecor® pendant les 24 premières heures de traitement. Après 24 heures, le moniteur Holter sera retiré et les patients pourront continuer à prendre le médicament à l'étude, le cas échéant. Les patients Natrecor® peuvent continuer leurs schémas thérapeutiques Natrecor® à dose fixe (toujours en aveugle quant à l'attribution d'un groupe de dose spécifique) jusqu'à un maximum de 7 jours (avec ou sans l'ajout d'autres agents parentéraux) ou peuvent passer à tout traitement approprié, à la discrétion de l'enquêteur. Les patients du groupe de traitement par la dobutamine peuvent continuer à prendre le médicament à l'étude aussi longtemps que nécessaire, à la discrétion de l'investigateur. L'hémodynamique systémique (pression artérielle et fréquence cardiaque) est évaluée au départ, à 15 et 30 minutes, et à 3, 8, 16 et 24 heures après le début du médicament à l'étude. L'hypothèse de l'étude est que Natrecor® n'est pas associé à des augmentations des arythmies ventriculaires signalées chez les patients traités pour une ICC décompensée symptomatique. Perfusion continue IV (intraveineuse) pendant au moins 24 heures et plus de 24 heures à la discrétion du chercheur principal. La dobutamine commence à 5 mcg/kg/min, peut être augmentée ; Natrecor®, soit 0,015 mcg/kg/min ou 0,030 mcg/kg/min dose fixe pendant au moins 24 heures, jusqu'à un maximum de 7 jours.