Un estudio de seguridad que compara la terapia con natrecor (nesiritida) versus dobutamina para el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva

La insuficiencia cardíaca congestiva avanzada (CHF, por sus siglas en inglés) representa más de un millón de ingresos hospitalarios por año en los EE. UU. y está asociada con una tasa de mortalidad a 2 años de hasta 40 % - 50 % (según American Heart Association 1997 y CONSENSUS Trial Study Group). , 1987). El tratamiento hospitalario para el empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca congestiva a menudo incluye agentes intravenosos (IV) para reducir las presiones de llenado intracardíacas y aumentar el gasto cardíaco. Los ejemplos de dichos agentes incluyen fármacos que aumentan la contractilidad del músculo cardíaco como la dobutamina y los inhibidores de la fosfodiesterasa como la milrinona. Si bien estos agentes logran un buen flujo sanguíneo en todo el cuerpo en la mayoría de los pacientes, varios estudios sugieren que las arritmias (latidos cardíacos irregulares) pueden aumentar en algunos pacientes tratados con dobutamina o milrinona (según Smith TW, et al 1997 y Holmes JR et al 1985 y Anderson JL et al 1986). Las arritmias son comunes en pacientes con ICC avanzada y pueden contribuir a su tasa de muerte súbita del 30% al 70% (según Stevenson WG, et al 1993).

La monitorización Holter de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva muestra que el 90 % tiene contracciones ventriculares prematuras y aparece taquicardia ventricular no sostenida (latidos rápidos) en el 60 % de los pacientes (según Stevenson WG, et al 1994) y fibrilación auricular en aproximadamente el 20 % de los pacientes ( según Smith TW, et al 1997). La aparición de arritmias puede estar asociada con una disminución en el rendimiento ventricular, lo que puede empeorar los síntomas de la ICC descompensada aguda y complicar el manejo del paciente. El ventrículo es la cámara de bombeo del corazón que bombea la sangre pobre en oxígeno que regresa del cuerpo hacia las arterias de los pulmones, donde la sangre recoge oxígeno. En la fibrilación auricular, las dos pequeñas cavidades superiores del corazón (las aurículas) tiemblan en lugar de latir con eficacia. Por lo tanto, es imperativo que las nuevas terapias desarrolladas para el tratamiento de la ICC descompensada no se asocien con el desarrollo o aumento de arritmias. Natrecor® se ha estudiado como tratamiento intravenoso para la insuficiencia cardíaca congestiva descompensada en más de 500 pacientes. A medida que se acumula líquido intersticial (en los tejidos pulmonares) en los casos de ICC avanzada, aumenta la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP). Sin embargo, la administración de una infusión IV continua de Natrecor® resultó en disminuciones relacionadas con la dosis en la PCWP, la presión auricular derecha y la resistencia vascular sistémica, y un aumento en el índice cardíaco, que es una medida del volumen de sangre bombeado por el corazón, (según a Marcus LS, Hart D, Packer M, et al 1996, Abraham WT at al 1998 y Mills RM et al 1999). El flujo sanguíneo mejorado beneficioso en todo el cuerpo asociado con una disminución en la presión arterial sistólica - índice de frecuencia cardíaca (el producto doble), sugiere que Natrecor® mejora el rendimiento cardíaco sin aumentar el consumo estimado de oxígeno del miocardio.

El objetivo principal de este estudio es comparar los efectos sobre la frecuencia cardíaca y las arritmias ventriculares de dos dosis de Natrecor® con dobutamina, durante las primeras 24 horas de tratamiento de la ICC descompensada. El resultado principal del estudio es una evaluación de: (1) frecuencia cardíaca promedio, (2) latidos ventriculares prematuros promedio por hora y (3) latidos repetitivos promedio por hora, todos expresados ​​como un cambio desde el inicio, según lo medido por monitoreo Holter ( un dispositivo portátil que proporciona un seguimiento continuo de la actividad eléctrica del corazón). Los objetivos adicionales incluyen la exploración de los efectos de Natrecor® y la dobutamina en otros resultados de Holter, como pareados, trillizos y taquicardia ventricular, y la evaluación de la ectopia ventricular (siete o más latidos ventriculares prematuros únicos por minuto o cualquier secuencia de más de dos latidos ectópicos ventriculares). ) mediante la aplicación de criterios proarrítmicos específicos. También se miden los síntomas clínicos.

Este es un estudio de seguridad multicéntrico, aleatorizado, abierto, con control activo diseñado para inscribir a aproximadamente 240 pacientes con CHF sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) descompensada para quienes se considera que el tratamiento con dobutamina o Natrecor® adecuado. Después de un período de monitoreo Holter inicial de 24 horas, los pacientes se aleatorizan para recibir dobutamina o Natrecor® (0,015 o 0,03 µg/kg/min). La aleatorización se estratifica según si los sujetos tienen o no un historial conocido de taquicardia ventricular (no sostenida o sostenida). La asignación del tratamiento es de etiqueta abierta con respecto al fármaco del estudio (dobutamina o Natrecor®); la asignación a los dos grupos de dosis de Natrecor® es doble ciego. La dobutamina debe administrarse a una dosis de al menos 6 µg/kg/min. Durante las primeras 24 horas del fármaco del estudio, cada paciente se somete a una monitorización Holter. El fármaco del estudio (dobutamina o Natrecor®) se administra durante al menos 24 horas como único agente vasoactivo intravenoso para la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y descompensada. No se deben agregar otros agentes vasoactivos intravenosos como milrinona, nitroprusiato, nitroglicerina y/o cualquier dosis de dopamina al fármaco del estudio durante las primeras 24 horas de terapia. No se debe añadir dobutamina a la infusión de Natrecor® durante las primeras 24 horas de tratamiento. Después de 24 horas, se retirará el monitor Holter y los pacientes podrán seguir tomando el fármaco del estudio, si corresponde. Los pacientes con Natrecor® pueden continuar con sus regímenes de dosis fija de Natrecor® (todavía cegados a la asignación de grupos de dosis específicos) hasta un máximo de 7 días (con o sin la adición de otros agentes parenterales) o pueden cambiar a cualquier tratamiento que sea apropiado, a criterio del investigador. Los pacientes en el grupo de tratamiento con dobutamina pueden continuar con el fármaco del estudio durante el tiempo que sea apropiado, a discreción del investigador. La hemodinámica sistémica (presión arterial y frecuencia cardíaca) se evalúa al inicio del estudio, a los 15 y 30 minutos ya las 3, 8, 16 y 24 horas después del inicio del fármaco del estudio. La hipótesis del estudio es que Natrecor® no está asociado con aumentos en las arritmias ventriculares notificadas en pacientes tratados por ICC descompensada sintomática. Infusión IV (intravenosa) continua durante al menos 24 horas y más de 24 horas a discreción del investigador principal. La dobutamina comienza en 5 mcg/kg/min, puede aumentarse; Natrecor®, ya sea 0,015 mcg/kg/min o 0,030 mcg/kg/min en dosis fija durante al menos 24 horas, hasta un máximo de 7 días.