En säkerhetsstudie som jämför Natrecor (Nesiritide) kontra dobutaminterapi för förvärrad hjärtsvikt

Avancerad kongestiv hjärtsvikt (CHF) står för över en miljon sjukhusinläggningar årligen i USA och är förknippad med en 2-årig dödlighet på upp till 40 % - 50 % (enligt American Heart Association 1997 och CONSENSUS Trial Study Group 1987). Slutenvårdsbehandling för akut försämrad CHF inkluderar ofta intravenösa (IV) medel för att minska intrakardialt fyllnadstryck och för att öka hjärtminutvolymen. Exempel på sådana medel inkluderar läkemedel som ökar hjärtmuskelns kontraktilitet såsom dobutamin och fosfodiesterashämmare såsom milrinon. Även om dessa medel uppnår bra blodflöde i kroppen hos de flesta patienter, tyder flera studier på att arytmier (oregelbundna hjärtslag) kan öka hos vissa patienter som behandlas med dobutamin eller milrinon (enligt Smith TW, et al 1997 och Holmes JR et al. 1985 och Anderson JL et al 1986). Arytmier är vanliga hos patienter med avancerad CHF och kan bidra till deras plötsliga dödsfrekvens på 30 % till 70 % (enligt Stevenson WG, et al 1993).

Holterövervakning av patienter med CHF visar att 90 % har prematura ventrikulära sammandragningar och icke ihållande ventrikulär takykardi (snabb slag) visar sig hos 60 % av patienterna (enligt Stevenson WG, et al 1994) och förmaksflimmer hos cirka 20 % av patienterna ( enligt Smith TW, et al 1997). Förekomsten av arytmier kan vara associerad med en minskning av ventrikulär prestanda, vilket kan förvärra symtomen på akut dekompenserad CHF och komplicera patienthanteringen. Ventrikeln är hjärtats pumpkammare som pumpar det syrefattiga blodet som återvänder från kroppen till lungornas artärer, där blodet tar upp syre. Vid förmaksflimmer darrar hjärtats två små övre kammare (förmaket) istället för att slå effektivt. Därför är det absolut nödvändigt att nya terapier som utvecklats för behandling av dekompenserad CHF inte förknippas med utvecklingen eller en ökning av arytmier. Natrecor® har studerats som en IV-behandling för dekompenserad CHF hos över 500 patienter. När interstitiell vätska (i lungvävnaderna) ackumuleras i avancerade CHF-fall ökar det pulmonära kapillärkiltrycket (PCWP). Administrering av en kontinuerlig IV-infusion av Natrecor® resulterade dock i dosrelaterade minskningar av PCWP, höger förmakstryck och systemiskt vaskulärt motstånd, och en ökning av hjärtindex som är ett mått på volymen blod som pumpas av hjärtat (enligt till Marcus LS, Hart D, Packer M, et al 1996, Abraham WT et al 1998 och Mills RM et al 1999). Fördelaktigt förbättrat blodflöde i hela kroppen i samband med en minskning av det systoliska blodtrycket - hjärtfrekvensindex (den dubbla produkten), tyder på att Natrecor® förbättrar hjärtprestanda samtidigt som den inte ökar den uppskattade myokardiska syreförbrukningen.

Det primära syftet med denna studie är att jämföra effekterna på hjärtfrekvens och ventrikulära arytmier av två doser Natrecor® med dobutamin, under de första 24 timmarna av behandling av dekompenserad CHF. Det primära resultatet av studien är en utvärdering av: (1) genomsnittlig hjärtfrekvens, (2) medelvärde för prematura kammarslag per timme och (3) genomsnittliga repetitiva slag per timme, allt uttryckt som en förändring från baslinjen, mätt med Holter-övervakning ( en bärbar enhet som ger kontinuerlig övervakning av hjärtats elektriska aktivitet). Ytterligare mål inkluderar att utforska effekterna av Natrecor® och dobutamin på andra Holter-resultat såsom kupletter, trillingar och ventrikulär takykardi och utvärdering av ventrikulär ektopi (sju eller fler enstaka prematura ventrikulära slag per minut eller varje körning av mer än två ventrikulära ektopiska slag ) genom tillämpning av specifika proarytmiska kriterier. Kliniska symtom mäts också.

Detta är en multicenter, randomiserad, öppen, aktiv-kontrollerad säkerhetsstudie utformad för att inkludera cirka 240 patienter med symtomatisk (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), dekompenserad CHF för vilka behandling med dobutamin eller Natrecor® anses vara lämplig. Efter en 24-timmars Baseline Holter-övervakningsperiod randomiseras patienterna till dobutamin eller Natrecor® (0,015 eller 0,03 µg/kg/min). Randomiseringen stratifieras efter huruvida försökspersonerna har en känd historia av ventrikulär takykardi (ej ihållande eller ihållande). Behandlingsuppgiften är öppen med avseende på studieläkemedlet (dobutamin eller Natrecor®); tilldelningen till de två Natrecor®-dosgrupperna är dubbelblindad. Dobutamin ska administreras i en dos på minst 6 µg/kg/min. Under de första 24 timmarna av studieläkemedlet genomgår varje patient Holter-övervakning. Studieläkemedlet (dobutamin eller Natrecor®) administreras i minst 24 timmar som det enda IV vasoaktiva medlet för symtomatisk, dekompenserad CHF. Andra IV vasoaktiva medel som milrinon, nitroprussid, nitroglycerin och/eller någon dos dopamin får inte läggas till studieläkemedlet under de första 24 timmarna av behandlingen. Dobutamin ska inte läggas till Natrecor®-infusionen under de första 24 timmarna av behandlingen. Efter 24 timmar kommer Holter-monitorn att tas bort och patienterna kan stanna kvar på studieläkemedlet, om så är lämpligt. Natrecor®-patienter kan fortsätta med sina Natrecor®-regimer med fasta doser (fortfarande blinda för specifik dosgruppstilldelning) i upp till maximalt 7 dagar (med eller utan tillägg av andra parenterala medel) eller kan byta till vilken behandling som helst som är lämplig, efter utredarens bedömning. Patienter i dobutaminbehandlingsgruppen kan fortsätta med studieläkemedlet så länge det är lämpligt, efter utredarens gottfinnande. Systemisk hemodynamik (blodtryck och hjärtfrekvens) bedöms vid baslinjen, 15 och 30 minuter och 3, 8, 16 och 24 timmar efter påbörjad studieläkemedel. Studiehypotesen är att Natrecor® inte är associerat med ökningar av rapporterade ventrikulära arytmier hos patienter som behandlas för symtomatisk dekompenserad CHF. Kontinuerlig IV (intravenös) infusion i minst 24 timmar och över 24 timmar efter bedömning av huvudforskaren. Dobutamin börjar vid 5 mcg/kg/min, kan ökas; Natrecor®, antingen 0,015 mcg/kg/min eller 0,030 mcg/kg/min fast dos i minst 24 timmar, upp till maximalt 7 dagar.