Uno studio sulla sicurezza che confronta la terapia con Natrecor (Nesiritide) e la dobutamina per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia

L'insufficienza cardiaca congestizia avanzata (CHF) rappresenta oltre un milione di ricoveri ospedalieri all'anno negli Stati Uniti ed è associata a un tasso di mortalità a 2 anni fino al 40% - 50% (secondo l'American Heart Association 1997 e il CONSENSUS Trial Study Group , 1987). La terapia ospedaliera per il peggioramento acuto della CHF spesso include agenti per via endovenosa (IV) per ridurre le pressioni di riempimento intracardiaco e aumentare la gittata cardiaca. Esempi di tali agenti includono farmaci che aumentano la contrattilità del muscolo cardiaco come la dobutamina e gli inibitori della fosfodiesterasi come il milrinone. Sebbene questi agenti raggiungano un buon flusso sanguigno in tutto il corpo nella maggior parte dei pazienti, diversi studi suggeriscono che le aritmie (battiti cardiaci irregolari) possono essere aumentate in alcuni pazienti trattati con dobutamina o milrinone (secondo Smith TW, et al 1997 e Holmes JR et al 1985; e Anderson JL et al 1986). Le aritmie sono comuni nei pazienti con CHF avanzato e possono contribuire al loro tasso di morte improvvisa dal 30% al 70% (secondo Stevenson WG, et al 1993).

Il monitoraggio Holter dei pazienti con CHF mostra che il 90% presenta contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare non sostenuta (battito rapido) nel 60% dei pazienti (secondo Stevenson WG, et al 1994) e fibrillazione atriale in circa il 20% dei pazienti ( secondo Smith TW, et al 1997). L'insorgenza di aritmie può essere associata a una diminuzione della performance ventricolare, che può peggiorare i sintomi di CHF acutamente scompensato e complicare la gestione del paziente. Il ventricolo è la camera di pompaggio del cuore che pompa il sangue povero di ossigeno che ritorna dal corpo nelle arterie dei polmoni, dove il sangue raccoglie ossigeno. Nella fibrillazione atriale le due piccole camere superiori del cuore (gli atri) vibrano invece di battere efficacemente. Pertanto, è imperativo che le nuove terapie sviluppate per il trattamento della CHF scompensata non siano associate allo sviluppo o all'aumento delle aritmie. Natrecor® è stato studiato come trattamento IV per CHF scompensato in oltre 500 pazienti. Poiché il liquido interstiziale (nei tessuti polmonari) si accumula nei casi avanzati di CHF, la pressione di cuneo capillare polmonare (PCWP) aumenta. Tuttavia, la somministrazione di un'infusione endovenosa continua di Natrecor® ha comportato diminuzioni dose-correlate di PCWP, pressione atriale destra e resistenza vascolare sistemica e un aumento dell'indice cardiaco che è una misura del volume di sangue pompato dal cuore (secondo a Marcus LS, Hart D, Packer M, et al 1996; Abraham WT et al 1998; e Mills RM et al 1999). Il benefico miglioramento del flusso sanguigno in tutto il corpo associato a una diminuzione della pressione arteriosa sistolica - indice della frequenza cardiaca (il doppio prodotto), suggerisce che Natrecor® migliora le prestazioni cardiache senza aumentare il consumo stimato di ossigeno del miocardio.

L'obiettivo primario di questo studio è confrontare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulle aritmie ventricolari di due dosi di Natrecor® rispetto alla dobutamina, durante le prime 24 ore di trattamento dell'ICC scompensato. L'esito primario dello studio è una valutazione di: (1) frequenza cardiaca media, (2) battiti ventricolari prematuri orari medi e (3) battiti ripetitivi orari medi, tutti espressi come variazione rispetto al basale, come misurato dal monitoraggio Holter ( un dispositivo portatile che fornisce il monitoraggio continuo dell'attività elettrica del cuore). Ulteriori obiettivi includono l'esplorazione degli effetti di Natrecor® e della dobutamina su altri esiti Holter come coppie, terzine e tachicardia ventricolare e la valutazione dell'ectopia ventricolare (sette o più singoli battiti ventricolari prematuri al minuto o qualsiasi serie di più di due battiti ectopici ventricolari ) mediante l'applicazione di specifici criteri proaritmici. Vengono misurati anche i sintomi clinici.

Si tratta di uno studio di sicurezza multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, progettato per arruolare circa 240 pazienti con CHF sintomatico (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV), scompensato, per i quali il trattamento con dobutamina o Natrecor® è considerato adeguata. Dopo un periodo di monitoraggio Holter basale di 24 ore, i pazienti vengono randomizzati a dobutamina o Natrecor® (0,015 o 0,03 µg/kg/min). La randomizzazione è stratificata in base al fatto che i soggetti abbiano o meno una storia nota di tachicardia ventricolare (non sostenuta o sostenuta). L'assegnazione del trattamento è in aperto per quanto riguarda il farmaco in studio (dobutamina o Natrecor®); l'assegnazione ai due gruppi di dosaggio Natrecor® è in doppio cieco. La dobutamina deve essere somministrata ad una dose di almeno 6 µg/kg/min. Durante le prime 24 ore di assunzione del farmaco in studio, ciascun paziente viene sottoposto a monitoraggio Holter. Il farmaco in studio (dobutamina o Natrecor®) viene somministrato per almeno 24 ore come unico agente vasoattivo endovenoso per CHF sintomatico e scompensato. Altri agenti vasoattivi EV come milrinone, nitroprussiato, nitroglicerina e/o qualsiasi dose di dopamina non devono essere aggiunti al farmaco in studio durante le prime 24 ore di terapia. La dobutamina non deve essere aggiunta all'infusione di Natrecor® durante le prime 24 ore di terapia. Dopo 24 ore, il monitor Holter verrà rimosso e i pazienti potranno continuare ad assumere il farmaco oggetto dello studio, se appropriato. I pazienti Natrecor® possono continuare con i loro regimi Natrecor® a dose fissa (sempre in cieco rispetto all'assegnazione specifica del gruppo di dose) per un massimo di 7 giorni (con o senza l'aggiunta di altri agenti parenterali) o possono passare a qualunque trattamento sia appropriato, a discrezione dell'investigatore. I pazienti nel gruppo di trattamento con dobutamina possono continuare con il farmaco in studio per tutto il tempo appropriato, a discrezione dello sperimentatore. L'emodinamica sistemica (pressione sanguigna e frequenza cardiaca) viene valutata al basale, a 15 e 30 minuti e a 3, 8, 16 e 24 ore dopo l'inizio del farmaco in studio. L'ipotesi dello studio è che Natrecor® non sia associato ad aumenti delle aritmie ventricolari riportate in pazienti in trattamento per CHF scompensato sintomatico. Infusione IV continua (endovenosa) per almeno 24 ore e oltre 24 ore a discrezione del ricercatore principale. La dobutamina parte da 5 mcg/kg/min, può essere aumentata; Natrecor®, dose fissa di 0,015 mcg/kg/min o 0,030 mcg/kg/min per almeno 24 ore, fino a un massimo di 7 giorni.