Eine Sicherheitsstudie zum Vergleich von Natrecor (Nesiritid) mit einer Dobutamin-Therapie zur Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz

Fortgeschrittene dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) macht in den USA jährlich über eine Million Krankenhauseinweisungen aus und ist mit einer 2-Jahres-Mortalitätsrate von bis zu 40 % - 50 % verbunden (gemäß der American Heart Association 1997 und der CONSENSUS Trial Study Group , 1987). Die stationäre Therapie einer sich akut verschlechternden CHF umfasst oft intravenöse (IV) Mittel, um den intrakardialen Füllungsdruck zu reduzieren und das Herzzeitvolumen zu erhöhen. Beispiele für solche Mittel umfassen Medikamente, die die Kontraktilität des Herzmuskels erhöhen, wie Dobutamin, und Phosphodiesterase-Inhibitoren, wie Milrinon. Während diese Wirkstoffe bei den meisten Patienten eine gute Durchblutung des Körpers bewirken, deuten mehrere Studien darauf hin, dass Arrhythmien (unregelmäßiger Herzschlag) bei einigen Patienten, die mit Dobutamin oder Milrinon behandelt werden, verstärkt sein können (laut Smith TW, et al. 1997 und Holmes JR et al 1985 und Anderson JL et al. 1986). Arrhythmien sind bei Patienten mit fortgeschrittener CHF häufig und können zu deren plötzlicher Todesrate von 30 % bis 70 % beitragen (gemäß Stevenson WG, et al. 1993).

Die Holter-Überwachung von Patienten mit CHF zeigt, dass bei 90 % der Patienten vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen und nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie (schnelles Schlagen) bei 60 % der Patienten auftreten (gemäß Stevenson WG, et al. 1994) und Vorhofflimmern bei etwa 20 % der Patienten ( nach Smith TW, et al. 1997). Das Auftreten von Arrhythmien kann mit einer Abnahme der ventrikulären Leistung einhergehen, was die Symptome einer akut dekompensierten CHF verschlimmern und das Patientenmanagement erschweren kann. Der Ventrikel ist die Pumpkammer des Herzens, die das sauerstoffarme Blut, das aus dem Körper zurückkehrt, in die Arterien der Lunge pumpt, wo das Blut Sauerstoff aufnimmt. Bei Vorhofflimmern zittern die beiden kleinen oberen Kammern des Herzens (die Vorhöfe), anstatt effektiv zu schlagen. Daher ist es unbedingt erforderlich, dass neue Therapien, die zur Behandlung von dekompensiertem CHF entwickelt wurden, nicht mit der Entwicklung oder Zunahme von Arrhythmien in Verbindung gebracht werden. Natrecor® wurde als IV-Behandlung für dekompensierte CHF bei über 500 Patienten untersucht. Wenn sich in fortgeschrittenen CHF-Fällen interstitielle Flüssigkeit (im Lungengewebe) ansammelt, steigt der pulmonale Kapillarkeildruck (PCWP). Die Verabreichung einer kontinuierlichen IV-Infusion von Natrecor® führte jedoch zu einer dosisabhängigen Abnahme des PCWP, des rechtsatrialen Drucks und des systemischen Gefäßwiderstands sowie zu einem Anstieg des Herzindex, der ein Maß für das vom Herzen gepumpte Blutvolumen ist (gemäß an Marcus LS, Hart D, Packer M, et al. 1996; Abraham WT et al. 1998 und Mills RM et al. 1999). Vorteilhaft verbesserter Blutfluss durch den ganzen Körper verbunden mit einer Senkung des systolischen Blutdrucks – Herzfrequenzindex (das doppelte Produkt) deutet darauf hin, dass Natrecor® die Herzleistung verbessert, ohne den geschätzten myokardialen Sauerstoffverbrauch zu erhöhen.

Das primäre Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Wirkungen von zwei Natrecor®-Dosen mit Dobutamin auf Herzfrequenz und ventrikuläre Arrhythmien während der ersten 24 Stunden der Behandlung von dekompensierter CHF. Das primäre Ergebnis der Studie ist eine Bewertung von: (1) durchschnittlicher Herzfrequenz, (2) durchschnittlichen stündlichen ventrikulären Extrasystolen und (3) durchschnittlichen stündlichen repetitiven Schlägen, alle ausgedrückt als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, gemessen durch Holter-Überwachung ( ein tragbares Gerät, das die elektrische Aktivität des Herzens kontinuierlich überwacht). Weitere Ziele sind die Untersuchung der Auswirkungen von Natrecor® und Dobutamin auf andere Holter-Ergebnisse wie Couplets, Drillinge und ventrikuläre Tachykardie und die Bewertung der ventrikulären Ektopie (sieben oder mehr einzelne vorzeitige ventrikuläre Schläge pro Minute oder jede Folge von mehr als zwei ventrikulären ektopischen Schlägen ) durch die Anwendung spezifischer proarrhythmischer Kriterien. Klinische Symptome werden ebenfalls gemessen.

Dies ist eine multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie zur Aufnahme von etwa 240 Patienten mit symptomatischer (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), dekompensierter CHF, für die eine Behandlung mit Dobutamin oder Natrecor® in Betracht gezogen wird geeignet. Nach einer 24-stündigen Grundlinien-Holter-Überwachungsperiode werden die Patienten randomisiert Dobutamin oder Natrecor® (0,015 oder 0,03 µg/kg/min) zugeteilt. Die Randomisierung wird danach stratifiziert, ob die Patienten eine bekannte Vorgeschichte von ventrikulärer Tachykardie (nicht anhaltend oder anhaltend) haben oder nicht. Die Behandlungszuordnung ist in Bezug auf das Studienmedikament (Dobutamin oder Natrecor®) offen; Die Zuordnung zu den beiden Natrecor®-Dosisgruppen erfolgt doppelblind. Dobutamin ist in einer Dosis von mindestens 6 µg/kg/min zu verabreichen. Während der ersten 24 Stunden der Studienmedikation wird jeder Patient einer Holter-Überwachung unterzogen. Das Studienmedikament (Dobutamin oder Natrecor®) wird für mindestens 24 Stunden als einzelnes intravenöses vasoaktives Mittel bei symptomatischer, dekompensierter CHF verabreicht. Andere intravenös vasoaktive Wirkstoffe wie Milrinon, Nitroprussid, Nitroglycerin und/oder Dopamindosis dürfen dem Studienmedikament während der ersten 24 Stunden der Therapie nicht hinzugefügt werden. Während der ersten 24 Stunden der Therapie darf der Natrecor®-Infusion kein Dobutamin zugesetzt werden. Nach 24 Stunden wird der Holter-Monitor entfernt, und die Patienten können gegebenenfalls das Studienmedikament weiter einnehmen. Natrecor®-Patienten können ihre fest dosierten Natrecor®-Therapien (immer noch verblindet für die Zuweisung einer bestimmten Dosisgruppe) für bis zu maximal 7 Tage (mit oder ohne Zugabe anderer parenteraler Wirkstoffe) fortsetzen oder auf eine andere geeignete Behandlung umstellen. nach Ermessen des Ermittlers. Patienten in der Dobutamin-Behandlungsgruppe können die Studienmedikation nach Ermessen des Prüfarztes so lange wie angemessen fortsetzen. Die systemische Hämodynamik (Blutdruck und Herzfrequenz) wird zu Studienbeginn, 15 und 30 Minuten sowie 3, 8, 16 und 24 Stunden nach Beginn der Studienmedikation beurteilt. Die Studienhypothese lautet, dass Natrecor® bei Patienten, die wegen symptomatisch dekompensierter CHF behandelt werden, nicht mit einer Zunahme der gemeldeten ventrikulären Arrhythmien in Verbindung gebracht wird. Kontinuierliche IV (intravenöse) Infusion für mindestens 24 Stunden und über 24 Stunden nach Ermessen des Hauptprüfarztes. Dobutamin beginnt bei 5 mcg/kg/min, kann erhöht werden; Natrecor®, entweder 0,015 µg/kg/min oder 0,030 µg/kg/min Fixdosis für mindestens 24 Stunden bis maximal 7 Tage.