Profylaktiske intrapartum antibiotika og immunologiske markører for postpartum morbiditet hos HIV-positive kvinder

INDLEDNING Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anslår, at 582.000 kvinder dør på verdensplan hvert år på grund af graviditetsrelaterede tilstande, som kunne forebygges. De fleste af disse dødsfald sker i udviklingslande1. Nogle af de underliggende årsager til øget morbiditet og dødelighed hos mødre er hiv-relaterede. I Sydafrika rapporterer de prænatale HIV-seroprevalensundersøgelser en infektionsrate på 32 %, den højeste blandt landene syd for Sahara2. Ifølge Saving Mothers Report (NCCEMD) var graviditetsrelateret sepsis den fjerde hyppigste årsag til mødredødelighed, mens AIDS var den næstførende årsag3. Af de 67 kvinder, der døde af hiv/aids i 1998, døde 41 af barselsforgiftning, hvoraf 54 % fik en vaginal fødsel og 46 % fik et kejsersnit. Det fremgår ikke klart af rapporten, i hvilket omfang HIV-infektion havde bidraget til sværhedsgraden af ​​sepsis.

Det kliniske indtryk er, at kvinder med hiv-infektion har en højere forekomst af sygelighed efter fødslen end hiv-negative kvinder. Foreslåede medvirkende faktorer omfatter lavt CD4-tal og tilhørende svækket immunologisk funktion, andre obstetriske komplikationer og seksuelt overførte infektioner3.

Antallet af puerperal sepsis er omkring 2-6 % i de fleste undersøgelser. Det er dog meget højere hos kvinder med bakteriel vaginose (14%)2 og dem, der føder uden for sundhedsinstitutioner (18%)3. Kvinder med HIV-infektion er mere tilbøjelige til at bære BV og andre seksuelt overførte infektioner. Af denne og andre grunde er det almindeligt accepteret, at HIV-positive kvinder har øget risiko for barselssygelighed og -dødelighed uafhængigt af leveringsmåden og antiretroviral terapi.

Di Lieto et al4 rapporterede en 33,8 % forekomst af infektiøs morbiditet efter akut kejsersnit. Incidensen af ​​infektiøs morbiditet er blevet rapporteret at være højere hos HIV-positive kvinder sammenlignet med HIV-negative kvinder (Semprini et al. 1995)5.

Rollen af ​​profylaktisk antibiotika i obstetriske komplikationer er tidligere blevet undersøgt, især hos kvinder med præmature fødsel, membranruptur før fødsel, hjertesygdom og kvinder, der fødes ved kejsersnit. Der er god evidens for, at profylaktisk antibiotika reducerer postpartum morbiditet betydeligt. I disse undersøgelser blev profylaktisk antibiotika stort set administreret intraoperativt. Spørgsmålet, der står tilbage, er, om profylaktisk antibiotika kun skal gives til kvinder, der er identificeret som udsatte eller til alle kvinder med hiv-infektion.

Identifikationen af ​​biokemiske (laboratorie)/immune markører vil være af værdi i timingen af ​​kliniske indgreb. De markører, der kan bruges til at forudsige sepsis, vil være at bestemme niveauet af apoptose i neutrofiler, neutrofil funktion, C-reaktive proteinniveauer, ESR og niveauerne af følgende cytokiner, dvs. TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10. Mindre klar er den rolle, som apoptose og dens dysregulering kan spille i patologiske immuntilstande som sepsis, autoimmun sygdom eller immunsupprimerede tilstande. Den potentielle rolle af apoptose og patogenesen af ​​sepsis har resulteret i nogle ubesvarede spørgsmål - (1) om svækkelse af apoptose som en metode til nedregulering af pro-inflammatoriske celler forårsager en uhensigtsmæssig persistens af inflammation under septiske forhold og (2) om øget apoptose af immuneffektorceller resulterer i immunsuppression og øget modtagelighed for overvældende infektion? Neutrofiler er de første immunceller, der migrerer til steder med inflammation, og hovedfunktionerne omfatter fagocytose af bakterier, apoptose af neutrofiler kan være en af ​​mekanismerne til at begrænse vævsskade på steder med inflammation og fagocytose af apoptotiske neutrofiler hæmmer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner fra monocytter. Lavere absolutte neutrofiltal er forbundet med øget risiko for hospitalsindlæggelse for alvorlig infektion blandt HIV-inficerede patienter. Fordi neutrofiler er funktionelt svækket, antager vi, at sepsis observeret ved HIV-infektion kan være et resultat af accelereret apoptose. Denne undersøgelse vil derfor forsøge at definere mekanismerne, direkte eller indirekte, hvorved HIV-infektion kan dysregulere apoptose og cytokinproduktion i patogenesen af ​​sepsis.

Sammenfattende er puerperal sepsis fortsat en væsentlig årsag til mødredødelighed i Sydafrika. Den kliniske erfaring i Durban er, at postpartum-infektioner er stigende, især i lyset af den høje forekomst af HIV. Der er behov for klare retningslinjer for antibiotikas rolle blandt kvinder med risiko for post-delivery morbiditet forbundet med infektioner. Aktuelle anbefalinger fra NCCEMD of SA indikerer, at alle kvinder med AIDS og kvinder, der får kejsersnit, skal behandles profylaktisk med antibiotika. Retningslinjer for timing af antibitiotisk profylakse er dog stadig uklare6. Denne undersøgelse har derfor til formål at etablere pålidelige data om forekomsten af ​​post-delivery morbiditet, herunder puerperal sepsis, associerede risikofaktorer, laboratoriemarkører og et effektivt antibiotisk regime til at reducere risikoen for post-delivery morbiditet.

FORMÅL At evaluere den rolle, som intrapartum profylaktiske antibiotika spiller hos HIV-inficerede kvinder med hensyn til at reducere forekomsten af ​​post-delivery morbiditet vurderet af kliniske og immunologiske markører.

HYPOTESE Antibiotika indgivet under fødslen kan reducere sygeligheden efter fødslen hos HIV-inficerede kvinder. UNDERSØGELSESMÅL Primært: At reducere forekomsten af ​​infektioner efter fødslen ved brug af profylaktisk antibiotika.

Sekundær: At undersøge immunologiske parametre som markører for infektioner efter fødslen.

At identificere risikofaktorer for infektioner efter fødslen. PRIMÆRE ENDPOINTS De primære effekt-endepunkter for denne undersøgelse vil være forekomsten af ​​infektiøs morbiditet efter fødslen diagnosticeret mellem fødslen og 6 uger efter fødslen.

STUDIEDESIGN Dette er et prospektivt dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret forsøg med profylaktiske antibiotika til levering.

STUDIEBEFOLKNING Undersøgelsen vil blive udført på King Edward VIII Hospital, Durban og Umtata Hospital, Transkei over en 2-årig periode.

Kvinder, der er blevet vejledt og testet for hiv i svangerskabsperioden, og som har accepteret at kende deres resultater, vil blive tilmeldt i svangerskabsperioden. Informeret skriftligt samtykke til deltagelse i undersøgelsen vil blive indhentet fra alle frivillige deltagere.

Immunologiske undersøgelser vil blive udført i en delprøve (25%) af patienter i hver undersøgelsesgruppe.

Inklusionskriterier

• Kvinder med kendt HIV-status som dokumenteret ved rutinemæssige hurtige HIV-tests, efter frivillig rådgivning og test (VCT) før test.
• Kvinder, der gav informeret samtykke til undersøgelsen. Eksklusionskriterier
• Kvinder i antibiotikabehandling mindre end 2 uger før tilmelding til studiet.
• Kvinder planlagt til elektiv kejsersnit.
• Obstetriske komplikationer som for tidligt brud på membraner før fødsel, hjertesygdom, antepartum blødning.

Randomisering vil ske ved indlæggelse på fødeafdelingen. Følgende tests vil blive udført før randomisering, dvs. ved tilmelding: fuld blodtælling (FBC), CD4-tal og ano-genitale podninger til mikrobiologi. Kvinderne vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de tre grupper, afhængigt af HIV-status:

Gruppe 1: HIV-POSITIV givet antibiotika (Cefoxitin 2g IVI stat dosis) Gruppe 2: HIV-POSITIV givet placebo Gruppe 3: HIV-NEGATIV (ingen placebo eller cefoxitin = kontrolgruppe) Begrundelse for placebo og valg af antibiotikum: Den nuværende standardpraksis er ikke at give profylaktisk antibiotika til levering til kvinder uden risikofaktorer uanset hiv-status. Dette retfærdiggør et placebokontrolleret design. I denne enhed er den nuværende standardpraksis at administrere intravenøs cefoxitin (stat dosis på 2 g) til kvinder, for hvem profylaktisk antibiotika er indiceret. Vi har derfor til hensigt at bruge cefoxitin til undersøgelsen.

Prøvestørrelse: I betragtning af en 15 % barselsepsisrate blandt HIV-positive kvinder efter vaginal og akut kejsersnit vil en prøvestørrelse på 343 være påkrævet i hver gruppe (placebo og undersøgelsesgruppe) for at observere en 33 % reduktion i sepsisfrekvensen. Dette ville detektere en signifikant forskel på 5 % niveau (p < 0,05) med en styrke på 90 %. Derfor er de passende prøvestørrelser:

Gruppe 1 (HIV-positiv, antibiotikum): 343 Gruppe 2 (HIV-positiv, placebo): 343 Gruppe 3 (HIV-negativ, 686)

UNDERSØGELSESPLAN Studieprocedure ved hvert besøg Besøg 1 (baseline og tilmelding) vil finde sted på svangreklinikken på de respektive steder.

Dette vil ske, efter at moderen har modtaget rådgivning efter test. Ved baseline vil moderen blive informeret om undersøgelsen, både mundtligt og skriftligt, og hun vil derefter underskrive den informerede samtykkeerklæring.

Demografiske data, moderens sygehistorie og HIV-relaterede symptomer og tegn vil blive dokumenteret, og HIV-sygdomsstadieinddeling vil blive udført, pap-smears og CD 4-tællinger vil blive udført ved tilmelding. En fysisk og obstetrisk undersøgelse vil blive udført, og mødrene vil blive randomiseret i en af ​​3 grupper afhængigt af deres HIV-status og den antibiotikakur, der skal gives.

Besøg 2 (fødsel/fødsel) Der stilles en klinisk diagnose af fødslen. Kvinder med HIV og bekræftet i fødsel vil blive randomiseret i enten antibiotika- eller placebogruppen. En enkelt dosis mefoxin eller en lignende placebo vil blive indgivet. Alle kvinder med HIV-infektion vil få en enkelt dosis nevirapin (og deres nyfødte vil modtage 0,6 ml nevirapin 24-72 timer efter fødslen). Under fødslen vil kunstig brud på membraner blive forsinket; og invasiv overvågning, brug af instrumenter til levering og episiotomi vil blive undgået, hvor det er muligt. Kvinder vil også blive rådgivet om fordele og risici ved eksklusiv amning og modermælkserstatning, og de vil blive informeret yderligere om deres valg af en passende fodringsmetode.

Der vil blive taget blod for følgende: apoptose af neutrofiler, neutrofil funktion, FBC, C-reaktivt protein. Serumprøver vil også blive opbevaret til bestemmelse af cytokinniveauer. En cervikal vaginal podning vil også blive udført til mikrobiologisk evaluering. Urin vil blive analyseret ved hjælp af dipstix, og mikroskopi og dyrkning vil være forbeholdt symptomatiske patienter på væsentlige fund på dipstix. CD4-tællinger vil blive foretaget af en privat patolog. Årsagen hertil er, at mødrene bliver indskrevet i dag- og nattetimerne og dermed skal have døgnservice til CD4-tællingerne og FBC.

Besøg 3 (24-48 timer efter levering) Der vil blive foretaget en infektionssymptomgennemgang og fysisk undersøgelse. Derudover vil der blive taget blodprøver til evaluering af apoptose, neutrofil funktionstest, FBC og C-reaktivt protein. Serum vil blive opbevaret til cytokinanalyser. Der vil blive lavet en sårpodning, hvor det er angivet.

Besøg 4 Dette vil finde sted 1 uge efter levering. En fysisk og obstetrisk undersøgelse vil blive gennemført. Der vil også blive lavet en sårpodning. En spædbarnsevaluering inklusive laboratorieparametre vil også blive udført under dette besøg.

Besøg 5 Dette vil finde sted 2 uger efter levering. En fysisk undersøgelse og en gennemgang af infektionssymptomer vil blive udført ved dette besøg. Der vil også blive lavet en sårpodning, hvor det er angivet.

Besøg 6 Dette vil finde sted 6 uger efter levering. Der vil blive lavet en fysisk og infektionssymptomgennemgang. Der vil blive taget blodprøver for CD4-tal og FBC. Når det er nødvendigt, vil der også blive foretaget en pap-smear og sårpodning på dette stadium.

Overholdelse af protokollen Mødre vil blive opfordret til at gøre ethvert forsøg på at fuldføre protokollen som specificeret og vil blive refunderet for transport.

Frafald og tilbagetrækninger Patienter har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid eller kan blive trukket tilbage, hvis de ikke overholder undersøgelseskravene eller investigatorinstruktionerne.

RESULTATMÅL Det primære resultatmål vil være puerperal sepsis defineret som en temperatur på 38C ved to separate lejligheder på grund af infektion i kønsorganerne og endometritis. Sekundære foranstaltninger vil omfatte andre kliniske infektioner, neonatal sepsis, varighed af hospitalsophold og operation for puerperal sepsis. Kliniske infektioner omfatter urinvejsinfektioner, lungebetændelse og sårsepsis.

DATAINDSAMLING OG OVERVÅGNING Der vil blive udfyldt et standarddataskema for hvert emne. Studiedeltagere vil ikke blive identificeret med noget navn på nogen af ​​undersøgelsesdokumenterne. Forsøgspersoner vil blive identificeret med et studieidentifikationsnummer. Dataene vil blive indtastet i en computeriseret database EPI info version 6 softwareprogram. Det samme skal bruges til statistisk analyse.

Studiekoordinatoren vil være ansvarlig for databasens nøjagtighed og for at fastslå, at alle lovmæssige krav omkring forsøget er opfyldt. Et datasikkerheds- og overvågningsteam mødes hvert kvartal for at vurdere sikkerheden og nøjagtigheden af ​​de indsamlede data.

Etisk godkendelse Denne protokol og det informerede samtykke og eventuelle efterfølgende ændringer vil blive gennemgået af den etiske komité ved University of Natal. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra deltagerne. Formularen til informeret samtykke vil beskrive undersøgelsen, de procedurer, der skal følges og risici og fordele ved deltagelsen. En kopi af formularen til informeret samtykke vil blive givet til forsøgspersonerne.

Emnets fortrolighed Alle laboratorieprøver, rapporter, undersøgelsesdataindsamling, proces- og administrative formularer vil blive identificeret med et undersøgelsesnummer for at bevare fortroligheden. Alle lokale databaser skal sikres med et adgangskodebeskyttet adgangssystem. Skemaer, lister, aftalelogbøger i en separat låst fil i et område med begrænset adgang.

REFERENCER

1. Den nationale komité for fortrolig undersøgelse af mødres dødsfald. S Afr Med J 2000; 90: 367-73.
2. Fans S, Lin Z, Chen C. Bakteriel vaginose hos gravide kvinder. (Abstract, Medline) Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology 1997; 32: 84 - 6
3. Duvekot E et al. En sammenligning mellem sundhedshusleverancer og leveringer uden for sundhedsinstitutioner. Papua Ny Guinea Med J 1994;37:173.
4. Di Lieto A, Albano G, Cimmino E et al. Retrospektiv undersøgelse af postoperativ infektiøs morbiditet efter kejsersnit. Min Gynecol 1996; 48: 85-92.
5. Semprini AE, Catagla C, Ralizza M et al. Forekomsten af ​​komplikationer efter kejsersnit hos HIV-positive kvinder. AIDS 1995; 9; 1913-7.
6. Smaill F, Hofmeyer GJ. Antibiotikaprofylakse ved kejsersnit (Cochrane Review). I: The Cochrane Library. Udgave 4, 2000. Oxford. Opdater software.