Profilaktikus szülésen belüli antibiotikumok és immunológiai markerek a szülés utáni morbiditásra HIV-pozitív nőknél

BEVEZETÉS Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslései szerint világszerte évente 582 000 nő hal meg terhességgel kapcsolatos, megelőzhető állapotok miatt. A legtöbb ilyen haláleset a fejlődő országokban fordul elő1. A megnövekedett anyai morbiditás és mortalitás mögöttes okok egy része HIV-vel kapcsolatos. Dél-Afrikában a születés előtti HIV szeroprevalencia felmérések 32%-os fertőzési arányt jelentenek, ami a legmagasabb a szubszaharai országok között2. A Saving Mothers Report (NCCEMD) szerint a terhességgel összefüggő szepszis volt az anyai halálozás negyedik leggyakoribb oka, míg az AIDS a második vezető ok3. Az 1998-ban HIV/AIDS-ben elhunyt 67 nő közül 41 halt meg gyermekágyi szepszisben, ezek 54%-ánál hüvelyi szülés, 46%-ánál pedig császármetszés történt. A jelentésből nem derül ki, hogy a HIV-fertőzés milyen mértékben járult hozzá a szepszis súlyosságához.

A klinikai benyomás az, hogy a HIV-fertőzött nőknél nagyobb a szülés utáni morbiditás előfordulása, mint a HIV-negatív nőknél. A javasolt hozzájáruló tényezők közé tartozik az alacsony CD4-szám és az ezzel összefüggő károsodott immunológiai funkció, egyéb szülészeti szövődmények és szexuális úton terjedő fertőzések3.

A legtöbb tanulmányban a gyermekágyi szepszis aránya körülbelül 2-6%. Azonban sokkal magasabb a bakteriális vaginosisban szenvedő nőknél (14%)2 és azoknál, akik egészségügyi intézményekből szülnek (18%)3. A HIV-fertőzött nők nagyobb valószínűséggel szenvednek BV-t és más szexuális úton terjedő fertőzéseket. Emiatt és egyéb okokból általánosan elfogadott, hogy a HIV-pozitív nőknél a szülés módjától és az antiretrovirális terápiától függetlenül fokozott a gyermekágyi fertőzéses megbetegedések és mortalitás kockázata.

Di Lieto és munkatársai4 a sürgősségi császármetszést követően 33,8%-os fertőző megbetegedések előfordulásáról számoltak be. A fertőzéses megbetegedések előfordulási gyakorisága magasabb a HIV-pozitív nőknél, mint a HIV-negatív nőknél (Semprini et al. 1995)5.

Korábban vizsgálták a profilaktikus antibiotikumok szerepét a szülészeti szövődményekben, különösen koraszüléses, szülés előtti hártyarepedésben, szívbetegségben és császármetszéssel szült nőknél. Jó bizonyíték van arra, hogy a profilaktikus antibiotikumok jelentősen csökkentik a szülés utáni morbiditást. Ezekben a vizsgálatokban a profilaktikus antibiotikumokat nagyrészt intraoperatívan adták be. A kérdés továbbra is az, hogy profilaktikus antibiotikumokat csak a veszélyeztetett nőknek kell-e adni, vagy minden HIV-fertőzött nőnek.

A biokémiai (laboratóriumi)/immunmarkerek azonosítása értékes lesz a klinikai beavatkozások időzítésében. A szepszis előrejelzésére használható markerek a neutrofilek apoptózisának szintjének, a neutrofilek működésének, a C-reaktív fehérje szintjének, az ESR-nek és a következő citokinek szintjének meghatározása lesz. TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10. Kevésbé világos, hogy az apoptózis és annak szabályozási zavara milyen szerepet játszhat olyan kóros immunállapotokban, mint a szepszis, autoimmun betegség vagy immunszuppresszált állapotok. Az apoptózis lehetséges szerepe és a szepszis patogenezise néhány megválaszolatlan kérdést vet fel: (1) vajon az apoptózis károsodása mint a pro-inflammatorikus sejtek leszabályozásának módszere okozati-e a gyulladás nem megfelelő fennmaradását szeptikus körülmények között, és (2) az immuneffektor sejtek fokozott apoptózisa immunszuppressziót és fokozott érzékenységet okoz a túlsúlyos fertőzésekre? A neutrofilek az első olyan immunsejtek, amelyek a gyulladásos helyekre vándorolnak, és fő funkcióik közé tartozik a baktériumok fagocitózisa, a neutrofilek apoptózisa lehet az egyik mechanizmusa a gyulladásos helyeken bekövetkező szövetkárosodás korlátozásának, az apoptotikus neutrofilek fagocitózisa pedig gátolja a gyulladást elősegítő citokinek felszabadulását monocitákból. Az alacsonyabb abszolút neutrofilszám a HIV-fertőzött betegeknél a súlyos fertőzés miatti kórházi kezelés fokozott kockázatával jár. Mivel a neutrofilek funkcionálisan károsodtak, feltételezzük, hogy a HIV-fertőzésben megfigyelt szepszis a felgyorsult apoptózis eredménye lehet. Ez a tanulmány ezért megpróbálja meghatározni azokat a közvetlen vagy közvetett mechanizmusokat, amelyek révén a HIV-fertőzés megzavarhatja az apoptózist és a citokintermelést a szepszis patogenezisében.

Összefoglalva, a gyermekágyi szepszis továbbra is az anyai halálozás egyik fő oka Dél-Afrikában. A durbani klinikai tapasztalatok szerint a szülés utáni fertőzések száma nő, különösen a HIV magas prevalenciája miatt. Világos irányelvekre van szükség az antibiotikumok szerepére vonatkozóan a fertőzésekkel összefüggő szülés utáni morbiditás kockázatának kitett nők körében. Az SA NCCEMD jelenlegi ajánlásai azt mutatják, hogy minden AIDS-ben szenvedő és császármetszéssel rendelkező nőt profilaktikusan antibiotikumokkal kell kezelni. Az antibiotikus profilaxis időzítésére vonatkozó irányelvek azonban továbbra is tisztázatlanok6. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megbízható adatokat gyűjtsön a szülés utáni morbiditás előfordulásáról, beleértve a gyermekágyi szepszist, a kapcsolódó kockázati tényezőket, a laboratóriumi markereket és a szülés utáni morbiditás kockázatának csökkentésére szolgáló hatékony antibiotikum-kezelést.

CÉLKITŰZÉS Felmérni az intrapartum profilaktikus antibiotikumok szerepét HIV-fertőzött nőkben a szülés utáni morbiditás incidenciájának csökkentésében, klinikai és immunológiai markerek alapján.

HIPOTÉZIS A vajúdás során alkalmazott antibiotikumok csökkenthetik a szülés utáni morbiditást HIV-fertőzött nőknél. VIZSGÁLATI CÉLKITŰZÉSEK Elsődleges: A szülés utáni fertőzések előfordulásának csökkentése profilaktikus antibiotikumok alkalmazásával.

Másodlagos: Immunológiai paraméterek vizsgálata, mint a szülés utáni fertőzések markerei.

A szülés utáni fertőzések kockázati tényezőinek azonosítása. ELSŐDLEGES VÉGPONTOK Ebben a vizsgálatban az elsődleges hatékonysági végpontok a szülés utáni fertőző megbetegedések gyakorisága, amelyeket a szülés és a szülés utáni 6 hét között diagnosztizáltak.

VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Ez egy prospektív, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat a profilaktikus beadásra szánt antibiotikumokról.

A VIZSGÁLATI SZAKOSSÁG A vizsgálatot a durbani King Edward VIII Kórházban és az Umtata Kórházban, Transkeiben fogják végezni 2 éven keresztül.

Azokat a nőket, akiknek tanácsadáson és HIV-teszten vettek részt a szülés előtti időszakban, és akik beleegyeztek, hogy megismerjék eredményeiket, a szülés előtti időszakban beiratkoznak. A vizsgálatban való részvételhez minden önkéntes résztvevőtől meg kell adni a tájékozott írásos beleegyezést.

Az immunológiai vizsgálatokat a betegek egy almintáján (25%) végzik el minden vizsgálati csoportban.

Befogadási kritériumok

• Ismert HIV-státusszal rendelkező nők rutin HIV-gyorstesztekkel, a teszt előtti önkéntes tanácsadás és tesztelés (VCT) alapján.
• Nők, akik beleegyezést adtak a tanulmányozáshoz. Kizárási kritériumok
• Olyan nők, akik a vizsgálatba való belépés előtt kevesebb mint 2 héttel antibiotikumot kapnak.
• Elektív császármetszést terveztek a nők.
• Szülészeti szövődmények, mint például a szülés előtti membránszakadás, szívbetegség, szülés előtti vérzés.

A véletlenszerű besorolás a munkaügyi osztályra történő felvételkor történik. A következő vizsgálatokat kell elvégezni a randomizálás előtt, azaz a beiratkozáskor: teljes vérkép (FBC), CD4-szám és anno-genitális tamponok mikrobiológiai vizsgálatához. A nőket véletlenszerűen besorolják a három csoport egyikébe, a HIV-státusztól függően:

1. csoport: HIV-POZITÍV kapott antibiotikumok (Cefoxitin 2g IVI stat dózis) 2. csoport: HIV-POZITÍV, placebóval 3. csoport: HIV-NEGATÍV (nincs placebo vagy cefoxitin = kontrollcsoport) A placebo indoklása és az antibiotikum választása: A jelenlegi szokásos gyakorlat nem ad profilaktikus antibiotikumot olyan nőknek, akiknek nincs kockázati tényezője, függetlenül a HIV-státustól. Ez indokolja a placebo-kontrollos tervezést. Ebben az egységben a jelenlegi szokásos gyakorlat intravénás cefoxitin (2 g-os dózis) beadása azoknak a nőknek, akiknél profilaktikus antibiotikum javallt. Ezért a vizsgálathoz cefoxitint kívánunk használni.

Mintanagyság: Figyelembe véve a 15%-os gyermekágyi szepszis arányt a HIV-pozitív nők körében hüvelyi és sürgősségi császármetszés után, minden csoportban (placebo és vizsgálati csoport) 343-as minta szükséges ahhoz, hogy a szepszis aránya 33%-kal csökkenjen. Ez szignifikáns különbséget mutatna ki 5%-os szinten (p < 0,05) 90%-os erővel. Ezért a megfelelő mintaméretek a következők:

1. csoport (HIV-pozitív, antibiotikum): 343 2. csoport (HIV-pozitív, placebo): 343 3. csoport (HIV-negatív, 686)

VIZSGÁLATI TERV Tanulmányozási eljárás minden vizit alkalmával Az 1. vizitre (kiindulási és beiratkozási) a megfelelő helyszíneken a várandós klinikán kerül sor.

Ez azután következik be, hogy az anya a vizsgálat utáni tanácsadásban részesült. Kezdetben az anyát szóban és írásban is tájékoztatják a vizsgálatról, majd aláírja a beleegyező nyilatkozatot.

A demográfiai adatokat, az anyai kórelőzményt és a HIV-vel kapcsolatos tüneteket és jeleket dokumentálják, és a HIV-betegség stádiummeghatározását, pap-kenetet és CD 4 számlálást végeznek a beiratkozáskor. Fizikai és szülészeti vizsgálatot végeznek, és az anyákat a HIV-státuszuktól és a beadandó antibiotikum-kezeléstől függően 3 csoport egyikébe véletlenszerűen besorolják.

2. vizit (szülés/szülés) A vajúdás klinikai diagnózisa történik. A HIV-fertőzött nőket, akikről megerősítették, hogy szülnek, véletlenszerűen besorolják az antibiotikumos vagy placebo csoportba. Egyetlen adag mefoxint vagy hasonló megjelenésű placebót kell beadni. Minden HIV-fertőzött nő egyetlen adag nevirapint kap (és újszülötteik 0,6 ml nevirapint kapnak a születés után 24-72 órával). A szülés során a membránok mesterséges szakadása késik; és az invazív monitorozás, a szüléshez és epiziotómiához szükséges eszközök használatát lehetőség szerint kerülni kell. A nők tájékoztatást kapnak a kizárólagos szoptatás és tápszeres táplálás előnyeiről és kockázatairól, valamint további tájékoztatást kapnak a megfelelő táplálási mód kiválasztásáról.

Vérvétel a következők miatt történik: neutrofilek apoptózisa, neutrofil funkció, FBC, C-reaktív fehérje. A citokinek szintjének meghatározásához szérummintákat is tárolnak. A mikrobiológiai kiértékeléshez méhnyak hüvelyi tampont is készítenek. A vizeletet dipstix segítségével elemzik, és a mikroszkópos vizsgálatot és a tenyésztést a tünetekkel járó betegek számára tartják fenn, ha a dipstixen jelentős leleteket találnak. A CD4-számlálást egy magánpatológus végzi. Ennek az az oka, hogy az anyákat éjjel-nappal beíratják, így 24 órás szolgálatra lesz szükségük a CD4-számláláshoz és az FBC-hez.

3. látogatás (szülés után 24-48 órával) A fertőzés tüneteinek áttekintését és fizikális vizsgálatot végeznek. Ezenkívül vérmintákat vesznek az apoptózis, a neutrofil funkcióteszt, az FBC és a C-reaktív fehérje értékelésére. A szérumot tárolják a citokin vizsgálatokhoz. A jelzett helyen sebkendőt készítenek.

Látogatás 4 Ez a kézbesítés után 1 héttel történik meg. Fizikai és szülészeti vizsgálatra kerül sor. Sebtampon is készül. A látogatás során laboratóriumi paramétereket is tartalmazó csecsemőértékelést is végeznek.

5. látogatás Ez a szállítás után 2 héttel történik. Ezen a látogatáson fizikális vizsgálatra, valamint fertőzési tünetek áttekintésére kerül sor. Ahol jelezzük, sebkendőt is készítenek.

6. látogatás Ez a szállítás után 6 héttel történik. Fizikai és fertőzési tünetek felülvizsgálatára kerül sor. Vérmintákat vesznek a CD4-szám és az FBC meghatározására. Ebben a szakaszban szükség esetén papkenetet és sebkenetet is készítenek.

A protokoll betartása Az anyákat arra biztatjuk, hogy tegyenek meg minden kísérletet a protokoll előírás szerinti kitöltésére, és a szállítási költséget megtérítik.

Lemorzsolódás és visszavonások A betegeknek joguk van bármikor kilépni a vizsgálatból, vagy visszavonhatják őket, ha nem tartják be a vizsgálati követelményeket vagy a vizsgáló utasításait.

EREDMÉNYEK Az elsődleges kimenetel a gyermekágyi szepszis lesz, amelyet 38 C-os hőmérsékletként határoznak meg, két külön alkalommal, genitális traktus fertőzés és endometritis miatt. A másodlagos intézkedések közé tartoznak az egyéb klinikai fertőzések, az újszülöttkori szepszis, a kórházi tartózkodás időtartama és a gyermekágyi szepszis műtéti kezelése. A klinikai fertőzések közé tartoznak a húgyúti fertőzések, a tüdőgyulladás és a sebszepszis.

ADATGYŰJTÉS ÉS FELÜGYELET Minden tantárgyról szabványos adatlap kerül kitöltésre. A vizsgálatban részt vevők nem lesznek név szerint azonosítva a vizsgálati dokumentumokon sem. Az alanyokat egy tanulmányi azonosító szám azonosítja. Az adatok egy számítógépes adatbázisba kerülnek az EPI info 6-os verziójú szoftverbe. Ugyanezt kell használni a statisztikai elemzéshez.

A vizsgálat koordinátora felelős az adatbázis pontosságáért, és annak megállapításáért, hogy a vizsgálatot övező valamennyi szabályozási követelmény teljesül-e. Az adatbiztonsági és -felügyeleti csoport negyedévente találkozik, hogy felmérje az összegyűjtött adatok biztonságát és pontosságát.

Etikai jóváhagyás Ezt a jegyzőkönyvet és a tájékozott hozzájárulást, valamint minden későbbi módosítást a Natali Egyetem Etikai Bizottsága felülvizsgál. A résztvevők írásos beleegyezését kérik. A tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap leírja a vizsgálatot, a követendő eljárásokat, valamint a részvétel kockázatait és előnyeit. A tájékozott beleegyező nyilatkozat egy példányát megkapják az alanyok.

Az alany bizalmas kezelése A titkosság megőrzése érdekében minden laboratóriumi mintát, jelentést, vizsgálati adatgyűjtést, folyamatot és adminisztrációs űrlapot vizsgálati számmal kell azonosítani. Minden helyi adatbázist jelszóval védett hozzáférési rendszerrel kell védeni. Űrlapok, listák, időpont-naplók külön zárolt fájlban korlátozott hozzáférésű területen.

IRODALOM

1. Az anyai halálesetek bizalmas vizsgálatával foglalkozó nemzeti bizottság. S Afr Med J 2000; 90, 367-73 (1999)].
2. Fans S, Lin Z, Chen C. Bakteriális vaginosis terhes nőknél. (Absztrakt, Medline) Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology, 1997; 32:84-6
3. Duvekot E et al. Összehasonlítás az egészségügyi központok és a mellék egészségügyi intézményeken kívüli szállítások között. Pápua Új-Guinea Med. J. 1994;37:173.
4. Di Lieto A, Albano G, Cimmino E et al. A császármetszés utáni posztoperatív fertőzéses morbiditás retrospektív vizsgálata. Min Gynecol 1996; 48, 85-92.
5. Semprini AE, Catagla C, Ralizza M et al. A császármetszés utáni szövődmények előfordulása HIV-pozitív nőknél. AIDS 1995; 9;1913-7.
6. Smaill F, Hofmeyer GJ. Antibiotikus profilaxis császármetszéshez (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. 2000. évi 4. szám. Oxford. Szoftverfrissítés.