Prophylaktische intrapartale Antibiotika und immunologische Marker für postpartale Morbidität bei HIV-positiven Frauen

EINLEITUNG Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass jedes Jahr weltweit 582.000 Frauen an schwangerschaftsbedingten Erkrankungen sterben, die verhindert werden könnten. Die meisten dieser Todesfälle ereignen sich in Entwicklungsländern1. Einige der zugrunde liegenden Ursachen für eine erhöhte Morbidität und Mortalität von Müttern sind HIV-bedingt. In Südafrika zeigen die vorgeburtlichen HIV-Seroprävalenz-Erhebungen eine Infektionsrate von 32 %, die höchste unter den Ländern südlich der Sahara2. Laut dem Saving Mothers Report (NCCEMD) war schwangerschaftsbedingte Sepsis die vierthäufigste Ursache für Müttersterblichkeit, während AIDS die zweithäufigste Ursache war3. Von den 67 Frauen, die 1998 an HIV/AIDS starben, starben 41 an einer Wochenbettsepsis, von denen 54 % eine vaginale Entbindung und 46 % einen Kaiserschnitt hatten. Aus dem Bericht geht nicht klar hervor, inwieweit eine HIV-Infektion zur Schwere der Sepsis beigetragen hat.

Der klinische Eindruck ist, dass bei Frauen mit einer HIV-Infektion eine höhere Morbidität nach der Entbindung auftritt als bei HIV-negativen Frauen. Zu den vorgeschlagenen Faktoren gehören eine niedrige CD4-Zahl und die damit verbundene beeinträchtigte immunologische Funktion, andere geburtshilfliche Komplikationen und sexuell übertragbare Infektionen3.

Die puerperale Sepsisrate liegt in den meisten Studien bei etwa 2–6 %. Bei Frauen mit bakterieller Vaginose ist sie jedoch viel höher (14 %)2 und bei Frauen, die außerhalb von Gesundheitseinrichtungen entbinden (18 %)3. Frauen mit einer HIV-Infektion sind häufiger Träger von BV und anderen sexuell übertragbaren Infektionen. Aus diesem und anderen Gründen ist es allgemein anerkannt, dass HIV-positive Frauen unabhängig von der Art der Entbindung und der antiretroviralen Therapie einem erhöhten Risiko einer infektiösen Morbidität und Mortalität im Wochenbett ausgesetzt sind.

Di Lieto et al.4 berichteten über eine 33,8 %ige Inzidenz infektiöser Morbidität nach einer Notkaiserentbindung. Es wurde berichtet, dass die Inzidenz infektiöser Morbidität bei HIV-positiven Frauen höher ist als bei HIV-negativen Frauen (Semprini et al. 1995)5.

Die Rolle prophylaktischer Antibiotika bei geburtshilflichen Komplikationen wurde bereits zuvor untersucht, insbesondere bei Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit, Blasensprung vor der Wehen, Herzerkrankungen und Frauen, die per Kaiserschnitt entbunden wurden. Es gibt gute Belege dafür, dass prophylaktische Antibiotika die postpartale Morbidität deutlich reduzieren. In diesen Studien wurden prophylaktische Antibiotika größtenteils intraoperativ verabreicht. Bleibt die Frage, ob prophylaktische Antibiotika nur an gefährdete Frauen oder an alle Frauen mit HIV-Infektion verabreicht werden müssen.

Die Identifizierung biochemischer (Labor-)/Immunmarker wird für die zeitliche Planung klinischer Interventionen von Nutzen sein. Die Marker, die zur Vorhersage einer Sepsis verwendet werden können, bestehen darin, den Grad der Apoptose bei Neutrophilen, die Neutrophilenfunktion, den C-reaktiven Proteinspiegel, die ESR und den Spiegel der folgenden Zytokine zu bestimmen, nämlich: TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10. Weniger klar ist die Rolle, die Apoptose und ihre Fehlregulation bei pathologischen Immunzuständen wie Sepsis, Autoimmunerkrankungen oder immunsupprimierten Zuständen spielen können. Die mögliche Rolle der Apoptose und die Pathogenese der Sepsis haben zu einigen unbeantworteten Fragen geführt: (1) ob eine Beeinträchtigung der Apoptose als Methode zur Herunterregulierung proinflammatorischer Zellen ursächlich zu einer unangemessenen Persistenz der Entzündung unter septischen Bedingungen führt und (2) ob Eine erhöhte Apoptose von Immuneffektorzellen führt zu einer Immunsuppression und einer erhöhten Anfälligkeit für überwältigende Infektionen? Neutrophile sind die ersten Immunzellen, die zu Entzündungsherden wandern. Zu ihren Hauptfunktionen gehört die Phagozytose von Bakterien, die Apoptose von Neutrophilen könnte einer der Mechanismen zur Begrenzung von Gewebeschäden an Entzündungsherden sein und die Phagozytose von apoptotischen Neutrophilen hemmt die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine aus Monozyten. Niedrigere absolute Neutrophilenzahlen sind bei HIV-infizierten Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen einer schweren Infektion verbunden. Da die Funktion der Neutrophilen beeinträchtigt ist, gehen wir davon aus, dass die bei einer HIV-Infektion beobachtete Sepsis das Ergebnis einer beschleunigten Apoptose sein könnte. In dieser Studie wird daher versucht, die direkten oder indirekten Mechanismen zu definieren, durch die eine HIV-Infektion die Apoptose und Zytokinproduktion bei der Pathogenese der Sepsis fehlregulieren kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Wochenbettsepsis nach wie vor eine der Hauptursachen für die Müttersterblichkeit in Südafrika ist. Die klinische Erfahrung in Durban zeigt, dass postpartale Infektionen insbesondere angesichts der hohen HIV-Prävalenz zunehmen. Es sind klare Richtlinien für die Rolle von Antibiotika bei Frauen erforderlich, bei denen das Risiko einer mit Infektionen verbundenen Morbidität nach der Entbindung besteht. Aktuelle Empfehlungen des NCCEMD von SA weisen darauf hin, dass alle Frauen mit AIDS und Frauen, die einen Kaiserschnitt haben, prophylaktisch mit Antibiotika behandelt werden. Allerdings bleiben die Leitlinien zum Zeitpunkt der Antibiotikaprophylaxe unklar6. Ziel dieser Studie ist es daher, verlässliche Daten über die Inzidenz postpartaler Morbidität einschließlich Wochenbettsepsis, damit verbundene Risikofaktoren, Labormarker und ein wirksames Antibiotika-Regime zu ermitteln, um das Risiko postpartaler Morbidität zu reduzieren.

ZIEL: Bewertung der Rolle intrapartaler prophylaktischer Antibiotika bei HIV-infizierten Frauen bei der Verringerung der Inzidenz postpartaler Morbidität anhand klinischer und immunologischer Marker.

HYPOTHESE Antibiotika, die während der Wehen verabreicht werden, können die Morbidität nach der Entbindung bei HIV-infizierten Frauen verringern. STUDIENZIELE Primär: Reduzierung der Inzidenz von Infektionen nach der Entbindung durch den Einsatz prophylaktischer Antibiotika.

Sekundär: Untersuchung immunologischer Parameter als Marker für Infektionen nach der Entbindung.

Um Risikofaktoren für Infektionen nach der Entbindung zu identifizieren. PRIMÄRE ENDPUNKTE Die primären Wirksamkeitsendpunkte dieser Studie werden die Inzidenz von infektiöser Morbidität nach der Entbindung sein, die zwischen der Entbindung und 6 Wochen nach der Entbindung diagnostiziert wird.

STUDIENDESIGN Dies ist eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit prophylaktischen Antibiotika zur Verabreichung.

STUDIENBEVÖLKERUNG Die Studie wird über einen Zeitraum von zwei Jahren im King Edward VIII Hospital in Durban und im Umtata Hospital in Transkei durchgeführt.

Frauen, die während der Schwangerschaft beraten und auf HIV getestet wurden und sich bereit erklärt haben, ihre Ergebnisse zu erfahren, werden während der Schwangerschaft aufgenommen. Von allen freiwilligen Teilnehmern wird eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie eingeholt.

Immunologische Studien werden an einer Teilstichprobe (25 %) der Patienten in jeder Studiengruppe durchgeführt.

Einschlusskriterien

• Frauen mit bekanntem HIV-Status, dokumentiert durch routinemäßige HIV-Schnelltests und nach freiwilliger Beratung und Tests vor dem Test (VCT).
• Frauen, die eine informierte Studieneinwilligung gegeben haben. Ausschlusskriterien
• Frauen, die weniger als 2 Wochen vor Studienbeginn eine Antibiotikatherapie erhalten.
• Frauen, bei denen eine freiwillige Kaiserschnittentbindung geplant ist.
• Geburtsbedingte Komplikationen wie vorzeitiger Blasensprung vor der Geburt, Herzerkrankung, Blutung vor der Geburt.

Die Randomisierung erfolgt bei der Aufnahme in die Wehenstation. Die folgenden Tests werden vor der Randomisierung, d. h. bei der Einschreibung, durchgeführt: großes Blutbild (FBC), CD4-Zählung und Anogenitalabstriche für die Mikrobiologie. Die Frauen werden je nach HIV-Status zufällig einer der drei Gruppen zugeteilt:

Gruppe 1: HIV-POSITIVE mit Antibiotika (Cefoxitin 2 g IVI-Statistikdosis) Gruppe 2: HIV-POSITIVE mit Placebo Gruppe 3: HIV-NEGATIV (kein Placebo oder Cefoxitin = Kontrollgruppe) Begründung für Placebo und Wahl des Antibiotikums: Die aktuelle Standardpraxis besteht darin, Frauen ohne Risikofaktoren unabhängig vom HIV-Status keine prophylaktischen Antibiotika zur Entbindung zu verabreichen. Dies rechtfertigt ein placebokontrolliertes Design. In dieser Einheit besteht die derzeitige Standardpraxis in der intravenösen Verabreichung von Cefoxitin (2 g Standarddosis) an Frauen, für die eine prophylaktische Antibiotikagabe angezeigt ist. Wir beabsichtigen daher, Cefoxitin für die Studie zu verwenden.

Stichprobengröße: Unter Berücksichtigung einer 15-prozentigen puerperalen Sepsis-Rate bei HIV-positiven Frauen nach vaginaler und notfallmäßiger Kaiserschnittentbindung ist eine Stichprobengröße von 343 in jeder Gruppe (Placebo und Studiengruppe) erforderlich, um eine Reduzierung der Sepsis-Rate um 33 % zu beobachten. Dies würde einen signifikanten Unterschied auf dem 5 %-Niveau (p < 0,05) mit einer Trennschärfe von 90 % erkennen. Daher sind die geeigneten Stichprobengrößen:

Gruppe 1 (HIV-positiv, Antibiotikum): 343 Gruppe 2 (HIV-positiv, Placebo): 343 Gruppe 3 (HIV-negativ, 686)

UNTERSUCHUNGSPLAN Studienablauf bei jedem Besuch Besuch 1 (Grundlinie und Einschreibung) findet in der Geburtsklinik an den jeweiligen Standorten statt.

Dies geschieht, nachdem die Mutter nach dem Test eine Beratung erhalten hat. Zu Beginn wird die Mutter mündlich und schriftlich über die Studie informiert und unterschreibt dann die Einverständniserklärung.

Demografische Daten, mütterliche Krankengeschichte und HIV-bezogene Symptome und Anzeichen werden dokumentiert und eine Stadieneinteilung der HIV-Erkrankung durchgeführt, Pap-Abstriche und CD 4-Zählungen werden bei der Einschreibung durchgeführt. Es wird eine körperliche und geburtshilfliche Untersuchung durchgeführt und die Mütter werden je nach HIV-Status und dem zu verabreichenden Antibiotika-Regime randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt.

Besuch 2 (Wehen/Entbindung) Eine Wehendiagnose wird klinisch gestellt. Frauen mit HIV, bei denen bestätigt wurde, dass sie Wehen haben, werden randomisiert entweder der Antibiotika- oder der Placebogruppe zugeteilt. Es wird eine Einzeldosis Mefoxin oder ein ähnlich aussehendes Placebo verabreicht. Alle Frauen mit einer HIV-Infektion erhalten eine Einzeldosis Nevirapin (und ihre Neugeborenen erhalten 24–72 Stunden nach der Geburt 0,6 ml Nevirapin). Während der Wehen wird der künstliche Blasensprung verzögert; und invasive Überwachung, der Einsatz von Instrumenten zur Entbindung und Episiotomie wird nach Möglichkeit vermieden. Frauen werden außerdem über die Vorteile und Risiken des ausschließlichen Stillens und der Säuglingsnahrung aufgeklärt und darüber hinaus über die Wahl einer geeigneten Ernährungsmethode informiert.

Es wird Blut für Folgendes entnommen: Apoptose von Neutrophilen, Neutrophilenfunktion, FBC, C-reaktives Protein. Zur Bestimmung der Zytokinspiegel werden auch Serumproben aufbewahrt. Zur mikrobiologischen Untersuchung wird auch ein Abstrich aus der Gebärmutterhals-Vagina durchgeführt. Der Urin wird mittels Dipstix analysiert, und Mikroskopie und Kultur sind symptomatischen Patienten mit signifikanten Dipstix-Befunden vorbehalten. Die CD4-Zählung wird von einem privaten Pathologen durchgeführt. Der Grund dafür ist, dass die Mütter tagsüber und nachts eingeschrieben werden und daher einen 24-Stunden-Service für die CD4-Zählungen und den FBC benötigen.

Besuch 3 (24–48 Stunden nach der Entbindung) Es werden eine Überprüfung der Infektionssymptome und eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Darüber hinaus werden Blutproben zur Beurteilung von Apoptose, Neutrophilenfunktionstest, FBC und C-reaktivem Protein entnommen. Das Serum wird für Zytokintests aufbewahrt. Bei Bedarf wird ein Wundabstrich durchgeführt.

Besuch 4 Dieser findet eine Woche nach der Lieferung statt. Es wird eine körperliche und geburtshilfliche Untersuchung durchgeführt. Außerdem wird ein Wundabstrich gemacht. Bei diesem Besuch wird auch eine Untersuchung des Säuglings einschließlich Laborparametern durchgeführt.

Besuch 5 Dieser findet 2 Wochen nach der Lieferung statt. Bei diesem Besuch werden eine körperliche Untersuchung und eine Überprüfung der Infektionssymptome durchgeführt. Bei Bedarf wird auch ein Wundabstrich durchgeführt.

Besuch 6 Dieser findet 6 Wochen nach der Lieferung statt. Es wird eine Überprüfung der körperlichen Symptome und der Infektionssymptome durchgeführt. Es werden Blutproben für CD4-Zählungen und FBC entnommen. Bei Bedarf werden in diesem Stadium auch ein Pap-Abstrich und ein Wundabstrich durchgeführt.

Einhaltung des Protokolls Mütter werden dazu ermutigt, alle Anstrengungen zu unternehmen, um das Protokoll wie angegeben zu erfüllen, und erhalten eine Kostenerstattung für den Transport.

Abbrecher und Abbrecher Patienten haben jederzeit das Recht, aus der Studie auszusteigen oder können aus der Studie zurückgezogen werden, wenn sie die Studienanforderungen oder die Anweisungen des Prüfarztes nicht einhalten.

ERGEBNISMASSNAHMEN Das primäre Ergebnismaß wird eine Wochenbettsepsis sein, definiert als eine Temperatur von 38 °C in zwei verschiedenen Fällen aufgrund einer Infektion des Genitaltrakts und einer Endometritis. Zu den sekundären Maßnahmen gehören andere klinische Infektionen, Sepsis bei Neugeborenen, Dauer des Krankenhausaufenthalts und chirurgische Eingriffe bei Wochenbettsepsis. Zu den klinischen Infektionen zählen Harnwegsinfektionen, Lungenentzündung und Wundsepsis.

DATENERFASSUNG UND ÜBERWACHUNG Für jedes Thema wird ein Standarddatenformular ausgefüllt. Die Studienteilnehmer werden in den Studienunterlagen nicht namentlich genannt. Die Probanden werden durch eine Studienidentifikationsnummer identifiziert. Die Daten werden in ein computergestütztes Datenbank-Softwareprogramm EPI Info Version 6 eingegeben. Diese werden auch für statistische Auswertungen verwendet.

Der Studienkoordinator ist für die Richtigkeit der Datenbank verantwortlich und stellt fest, dass alle regulatorischen Anforderungen im Zusammenhang mit der Studie erfüllt sind. Ein Datensicherheits- und Überwachungsteam trifft sich vierteljährlich, um die Sicherheit und Genauigkeit der gesammelten Daten zu bewerten.

Ethische Genehmigung Dieses Protokoll und die Einverständniserklärung sowie alle nachfolgenden Änderungen werden von der Ethikkommission der Universität Natal überprüft. Von den Teilnehmern wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. In der Einverständniserklärung werden die Studie, die einzuhaltenden Verfahren sowie die Risiken und Vorteile der Teilnahme beschrieben. Den Probanden wird eine Kopie der Einwilligungserklärung ausgehändigt.

Vertraulichkeit des Probanden Alle Laborproben, Berichte, Studiendatenerfassung, Prozess- und Verwaltungsformulare werden durch eine Studiennummer identifiziert, um die Vertraulichkeit zu wahren. Alle lokalen Datenbanken müssen mit passwortgeschützten Zugangssystemen gesichert werden. Formulare, Listen, Terminbücher in einer separaten, verschlossenen Datei in einem Bereich mit eingeschränktem Zugriff.

VERWEISE

1. Nationales Komitee zur vertraulichen Untersuchung von Müttersterblichkeit. S Afr Med J 2000; 90: 367-73.
2. Fans S, Lin Z, Chen C. Bakterielle Vaginose bei schwangeren Frauen. (Abstract, Medline) Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology 1997; 32: 84 - 6
3. Duvekot E et al. Ein Vergleich zwischen Lieferungen in Gesundheitszentren und Lieferungen außerhalb von Gesundheitseinrichtungen. Papua-Neuguinea Med J 1994;37:173.
4. Di Lieto A, Albano G, Cimmino E et al. Retrospektive Studie zur postoperativen Infektionsmorbidität nach Kaiserschnitt. Min Gynecol 1996; 48: 85-92.
5. Semprini AE, Catagla C, Ralizza M et al. Die Häufigkeit von Komplikationen nach einem Kaiserschnitt bei HIV-positiven Frauen. AIDS 1995; 9;1913-7.
6. Smaill F, Hofmeyer GJ. Antibiotikaprophylaxe bei Kaiserschnitt (Cochrane Review). In: Die Cochrane Library. Ausgabe 4, 2000. Oxford. Software aktualisieren.