Antibióticos intraparto profilácticos y marcadores inmunológicos para la morbilidad posparto en mujeres VIH positivas

INTRODUCCIÓN La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 582 000 mujeres mueren en todo el mundo cada año debido a condiciones relacionadas con el embarazo que podrían prevenirse. La mayoría de estas muertes ocurren en países en desarrollo1. Algunas de las causas subyacentes del aumento de la morbilidad y mortalidad materna están relacionadas con el VIH. En Sudáfrica, las encuestas prenatales de seroprevalencia del VIH informan una tasa de infección del 32%, la más alta entre los países subsaharianos2. Según el Saving Mothers Report (NCCEMD), la sepsis relacionada con el embarazo fue la cuarta causa más común de mortalidad materna, mientras que el SIDA fue la segunda causa principal3. De las 67 mujeres que fallecieron por VIH/SIDA en 1998, 41 fallecieron por sepsis puerperal, de las cuales el 54% tuvo parto vaginal y el 46% cesárea. No está claro en el informe en qué medida la infección por VIH había contribuido a la gravedad de la sepsis.

La impresión clínica es que las mujeres con infección por VIH tienen una mayor incidencia de morbilidad posparto que las mujeres sin VIH. Los factores contribuyentes propuestos incluyen un recuento bajo de CD4 y una función inmunológica deteriorada asociada, otras complicaciones obstétricas e infecciones de transmisión sexual3.

La tasa de sepsis puerperal es de alrededor del 2-6 % en la mayoría de los estudios. Sin embargo, es mucho mayor en mujeres con vaginosis bacteriana (14%)2 y en aquellas que dan a luz fuera de instituciones de salud (18%)3. Las mujeres con infección por VIH tienen más probabilidades de albergar VB y otras infecciones de transmisión sexual. Por esta y otras razones, generalmente se acepta que las mujeres con VIH tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad infecciosas puerperales, independientemente del tipo de parto y de la terapia antirretroviral.

Di Lieto et al4 informaron una incidencia del 33,8 % de morbilidad infecciosa después de un parto por cesárea de emergencia. Se ha informado que la incidencia de morbilidad infecciosa es mayor en mujeres VIH positivas en comparación con mujeres VIH negativas (Semprini et al. 1995)5.

El papel de los antibióticos profilácticos en las complicaciones obstétricas se ha investigado previamente, especialmente en mujeres con trabajo de parto prematuro, rotura de membranas antes del trabajo de parto, enfermedad cardíaca y mujeres que dieron a luz por cesárea. Existe buena evidencia de que los antibióticos profilácticos reducen significativamente la morbilidad posparto. En estos estudios, la mayoría de los antibióticos profilácticos se administraron intraoperatoriamente. La pregunta que queda es si los antibióticos profilácticos deben administrarse solo a las mujeres identificadas como en riesgo oa todas las mujeres con infección por VIH.

La identificación de marcadores bioquímicos (de laboratorio)/inmunitarios será valiosa en el momento de las intervenciones clínicas. Los marcadores que se pueden usar para predecir la sepsis serán para determinar el nivel de apoptosis en los neutrófilos, la función de los neutrófilos, los niveles de proteína C reactiva, la VSG y los niveles de las siguientes citocinas, a saber. TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10. Menos claro es el papel que la apoptosis y su desregulación pueden desempeñar en estados inmunitarios patológicos como sepsis, enfermedades autoinmunes o estados inmunosuprimidos. El papel potencial de la apoptosis y la patogenia de la sepsis ha dado lugar a algunas preguntas sin respuesta: (1) si el deterioro de la apoptosis como método de regulación negativa de las células proinflamatorias da como resultado una persistencia inapropiada de la inflamación en condiciones sépticas y (2) si el aumento de la apoptosis de las células efectoras inmunitarias da como resultado inmunosupresión y una mayor susceptibilidad a una infección abrumadora? Los neutrófilos son las primeras células inmunitarias en migrar a los sitios de inflamación y sus principales funciones incluyen la fagocitosis de bacterias, la apoptosis de los neutrófilos puede ser uno de los mecanismos para limitar la lesión tisular en los sitios de inflamación y la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias. de monocitos. Los recuentos absolutos de neutrófilos más bajos se asocian con un mayor riesgo de hospitalización por infección grave entre los pacientes infectados por el VIH. Debido a que los neutrófilos están deteriorados funcionalmente, planteamos la hipótesis de que la sepsis observada en la infección por VIH podría ser el resultado de una apoptosis acelerada. Por lo tanto, este estudio intentará definir los mecanismos, directos o indirectos, por los cuales la infección por VIH puede desregular la apoptosis y la producción de citoquinas en la patogénesis de la sepsis.

En resumen, la sepsis puerperal sigue siendo una de las principales causas de mortalidad materna en Sudáfrica. La experiencia clínica en Durban es que las infecciones posparto van en aumento, particularmente en vista de la alta prevalencia del VIH. Se necesitan directrices claras sobre el papel de los antibióticos entre las mujeres con riesgo de morbilidad posparto asociada con infecciones. Las recomendaciones actuales del NCCEMD de SA indican que todas las mujeres con SIDA y las mujeres que se someten a cesáreas deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos. Sin embargo, las pautas con respecto al momento de la profilaxis antibiótica siguen sin estar claras6. Por lo tanto, este estudio se propone establecer datos fiables sobre la incidencia de la morbilidad posparto, incluida la sepsis puerperal, los factores de riesgo asociados, los marcadores de laboratorio y un régimen antibiótico eficaz para reducir el riesgo de morbilidad posparto.

OBJETIVO Evaluar el papel de los antibióticos profilácticos intraparto en mujeres infectadas por el VIH en la reducción de la incidencia de morbilidad posparto evaluada mediante marcadores clínicos e inmunológicos.

HIPÓTESIS Los antibióticos administrados durante el trabajo de parto pueden reducir la morbilidad posparto en mujeres infectadas por el VIH. OBJETIVOS DEL ESTUDIO Primario: Reducir la incidencia de infecciones posparto mediante el uso de antibióticos profilácticos.

Secundario: investigar parámetros inmunológicos como marcadores de infecciones posparto.

Identificar factores de riesgo de infecciones posparto. EVALUACIONES PRIMARIAS Las principales variables de eficacia para este estudio serán la incidencia de morbilidad infecciosa posterior al parto diagnosticada entre el parto y las 6 semanas posteriores al parto.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un ensayo prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de antibióticos profilácticos para el parto.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO El estudio se llevará a cabo en el Hospital Rey Eduardo VIII, Durban y en el Hospital Umtata, Transkei durante un período de 2 años.

Las mujeres que hayan recibido asesoramiento y se hayan hecho la prueba del VIH durante el período prenatal, y que hayan accedido a conocer los resultados, se inscribirán durante el período prenatal. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio de todos los participantes voluntarios.

Los estudios inmunológicos se realizarán en una submuestra (25%) de pacientes en cada grupo de estudio.

Criterios de inclusión

• Mujeres con estado de VIH conocido documentado por pruebas rápidas de VIH de rutina, después de la prueba y el asesoramiento voluntario previo a la prueba (APV).
• Mujeres que dieron su consentimiento informado para el estudio. Criterio de exclusión
• Mujeres en tratamiento con antibióticos menos de 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Mujeres planeadas para parto por cesárea electiva.
• Complicaciones obstétricas como rotura prematura de membranas antes del trabajo de parto, enfermedad cardíaca, hemorragia anteparto.

La aleatorización se producirá en el momento de la admisión a la sala de partos. Las siguientes pruebas se realizarán antes de la aleatorización, es decir, en el momento de la inscripción: hemograma completo (FBC), recuento de CD4 y frotis anogenitales para microbiología. Las mujeres serán asignadas aleatoriamente a uno de los tres grupos, según su estado serológico:

Grupo 1: VIH POSITIVO que recibió antibióticos (Cefoxitina 2 g IVI dosis inmediata) Grupo 2: VIH POSITIVO que recibió placebo Grupo 3: VIH NEGATIVO (sin placebo o cefoxitina = grupo de control) Justificación para el placebo y la elección del antibiótico: la práctica estándar actual es no administrar antibióticos profilácticos para el parto a mujeres sin factores de riesgo independientemente del estado serológico respecto al VIH. Esto justifica un diseño controlado con placebo. En esta unidad, la práctica habitual actual es administrar cefoxitina intravenosa (dosis inmediata de 2 g) a las mujeres para las que está indicado un antibiótico profiláctico. Por lo tanto, tenemos la intención de utilizar cefoxitina para el estudio.

Tamaño de la muestra: considerando una tasa de sepsis puerperal del 15 % entre mujeres VIH positivas después de un parto por cesárea vaginal y de emergencia, se requerirá un tamaño de muestra de 343 en cada grupo (grupo de estudio y placebo) para observar una reducción del 33 % en la tasa de sepsis. Esto detectaría una diferencia significativa al nivel del 5 % (p < 0,05) con una potencia del 90 %. Por lo tanto, los tamaños de muestra apropiados son:

Grupo 1 (VIH-positivo, antibiótico): 343 Grupo 2 (VIH-positivo, placebo): 343 Grupo 3 (VIH-negativo, 686)

PLAN DE INVESTIGACIÓN Procedimiento del estudio en cada visita La visita 1 (línea de base e inscripción) tendrá lugar en la clínica prenatal en los sitios respectivos.

Esto ocurrirá después de que la madre haya recibido consejería posterior a la prueba. En la línea de base, se informará a la madre sobre el estudio, tanto verbalmente como por escrito, y luego firmará el formulario de consentimiento informado.

Se documentarán los datos demográficos, el historial médico materno y los síntomas y signos relacionados con el VIH y se llevará a cabo la estadificación de la enfermedad del VIH, se realizarán pruebas de Papanicolaou y recuentos de CD 4 en el momento de la inscripción. Se realizará un examen físico y obstétrico y las madres se distribuirán aleatoriamente en uno de 3 grupos según su estado serológico y el régimen de antibióticos que se les administre.

Visita 2 (trabajo de parto/parto) Se realizará clínicamente un diagnóstico de trabajo de parto. Las mujeres con VIH y con trabajo de parto confirmado se asignarán aleatoriamente al grupo de antibióticos o al de placebo. Se administrará una dosis única de mefoxina o un placebo de apariencia similar. Todas las mujeres con infección por VIH recibirán una dosis única de nevirapina (y sus recién nacidos recibirán 0,6 ml de nevirapina 24-72 horas después del nacimiento). Durante el parto se retrasará la ruptura artificial de membranas; y la monitorización invasiva, el uso de instrumentos para el parto y la episiotomía se evitarán en la medida de lo posible. También se asesorará a las mujeres sobre los beneficios y riesgos de la lactancia materna exclusiva y la alimentación con fórmula y se les informará más sobre su elección de un método de alimentación adecuado.

Se tomará sangre para lo siguiente: apoptosis de neutrófilos, función de neutrófilos, FBC, proteína C reactiva. Las muestras de suero también se almacenarán para la determinación de los niveles de citoquinas. También se realizará un hisopado vaginal cervical, para evaluación microbiológica. La orina se analizará mediante dipstix, y la microscopía y el cultivo se reservarán para pacientes sintomáticos sobre hallazgos significativos en dipstix. Los conteos de CD4 serán realizados por un patólogo privado. La razón de esto es que las madres estarán inscritas durante el día y la noche y, por lo tanto, necesitarán un servicio de 24 horas para los conteos de CD4 y el FBC.

Visita 3 (24-48 horas después del parto) Se realizará una revisión de los síntomas de infección y un examen físico. Además se tomarán muestras de sangre para evaluación de apoptosis, prueba de función de neutrófilos, FBC y proteína C reactiva. El suero se almacenará para los ensayos de citoquinas. Se realizará un hisopado de la herida donde se indique.

Visita 4 Esto se llevará a cabo 1 semana después de la entrega. Se realizará un examen físico y obstétrico. También se realizará un frotis de la herida. Durante esta visita también se realizará una evaluación del bebé que incluye parámetros de laboratorio.

Visita 5 Esto tendrá lugar 2 semanas después del parto. En esta visita se realizará un examen físico y una revisión de los síntomas de infección. También se realizará un hisopado de la herida, cuando esté indicado.

Visita 6 Esto tendrá lugar 6 semanas después del parto. Se realizará una revisión física y de síntomas de infección. Se tomarán muestras de sangre para recuentos de CD4 y FBC. Cuando sea necesario, también se realizará una prueba de Papanicolaou y una muestra de la herida en esta etapa.

Cumplimiento del protocolo Se alentará a las madres a hacer todo lo posible para completar el protocolo como se especifica, y se les reembolsará el costo del transporte.

Abandonos y retiros Los pacientes tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento o pueden retirarse si no cumplen con los requisitos del estudio o las instrucciones de los investigadores.

MEDIDAS DE RESULTADO La medida de resultado primaria será la sepsis puerperal definida como una temperatura de 38C en dos ocasiones separadas debido a infección del tracto genital y endometritis. Las medidas secundarias incluirán otras infecciones clínicas, sepsis neonatal, duración de la estancia hospitalaria y cirugía por sepsis puerperal. Las infecciones clínicas incluyen infecciones del tracto urinario, neumonía y sepsis de heridas.

RECOGIDA DE DATOS Y SEGUIMIENTO Se completará un formulario de datos estándar para cada sujeto. Los participantes del estudio no serán identificados por ningún nombre en ninguno de los documentos del estudio. Los sujetos serán identificados por un Número de Identificación del Estudio. Los datos se ingresarán en una base de datos computarizada del programa de software EPI info versión 6. El mismo se utilizará para el análisis estadístico.

El coordinador del estudio será responsable de la precisión de la base de datos y de determinar que se cumplan todos los requisitos reglamentarios relacionados con el ensayo. Un equipo de monitoreo y seguridad de datos se reunirá trimestralmente para evaluar la seguridad y precisión de los datos recopilados.

Aprobación Ética Este protocolo y el consentimiento informado y eventuales modificaciones posteriores serán revisados ​​por el Comité de Ética de la Universidad de Natal. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los participantes. El formulario de consentimiento informado describirá el estudio, los procedimientos a seguir y los riesgos y beneficios de la participación. Se entregará una copia del formulario de consentimiento informado a los sujetos.

Confidencialidad de los sujetos Todas las muestras de laboratorio, los informes, la recopilación de datos del estudio, el proceso y los formularios administrativos se identificarán con un número de estudio para mantener la confidencialidad. Todas las bases de datos locales deben estar protegidas con sistemas de acceso protegidos con contraseña. Formularios, listas, libros de registro de citas en un archivo cerrado separado en un área con acceso limitado.

REFERENCIAS

1. Comité Nacional de Investigación Confidencial sobre Muertes Maternas. S Afr Med J 2000; 90: 367-73.
2. Fans S, Lin Z, Chen C. Vaginosis bacteriana en mujeres embarazadas. (Resumen, Medline) Revista china de obstetricia y ginecología 1997; 32: 84 - 6
3. Duvekot E et al. Una comparación entre partos en centros de salud y partos fuera de las instituciones de salud. Papúa Nueva Guinea Med J 1994;37:173.
4. Di Lieto A, Albano G, Cimmino E et al. Estudio retrospectivo de la morbilidad infecciosa postoperatoria tras cesárea. Min Gynecol 1996; 48: 85-92.
5. Semprini AE, Catagla C, Ralizza M et al. La incidencia de complicaciones después de la cesárea en mujeres VIH positivas. SIDA 1995; 9; 1913-7.
6. Smaill F, Hofmeyer GJ. Profilaxis antibiótica para la cesárea (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane. Número 4, 2000. Oxford. Actualiza el software.