Profilaktyczne antybiotyki śródporodowe i markery immunologiczne dotyczące chorobowości poporodowej u kobiet zakażonych wirusem HIV

WPROWADZENIE Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że każdego roku na świecie umiera 582 000 kobiet z powodu chorób związanych z ciążą, którym można by zapobiec. Większość tych zgonów ma miejsce w krajach rozwijających się1. Niektóre z podstawowych przyczyn zwiększonej zachorowalności i śmiertelności matek są związane z HIV. W Afryce Południowej badania prenatalnej seroprewalencji HIV wskazują na wskaźnik infekcji na poziomie 32%, najwyższy wśród krajów subsaharyjskich2. Według Saving Mothers Report (NCCEMD) posocznica związana z ciążą była czwartą najczęstszą przyczyną śmiertelności matek, podczas gdy AIDS było drugą najczęstszą przyczyną3. Spośród 67 kobiet, które zmarły z powodu HIV/AIDS w 1998 r., 41 zmarło z powodu sepsy połogowej, z czego 54% miało poród drogami natury, a 46% miało cesarskie cięcie. Z raportu nie wynika jasno, w jakim stopniu zakażenie wirusem HIV przyczyniło się do ciężkości sepsy.

Wrażenie kliniczne jest takie, że kobiety zakażone wirusem HIV mają większą częstość występowania zachorowalności poporodowej niż kobiety HIV-ujemne. Proponowane czynniki przyczyniające się obejmują niską liczbę CD4 i związane z tym upośledzenie funkcji immunologicznych, inne powikłania położnicze i infekcje przenoszone drogą płciową3.

W większości badań częstość występowania sepsy połogowej wynosi około 2-6%. Jest jednak znacznie wyższy u kobiet z bakteryjnym zapaleniem pochwy (14%)2 i tych, które rodzą poza placówkami służby zdrowia (18%)3. Kobiety zakażone wirusem HIV częściej są nosicielami BV i innych infekcji przenoszonych drogą płciową. Z tego i innych powodów ogólnie przyjmuje się, że kobiety zakażone wirusem HIV są narażone na zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności zakaźnej w okresie połogu, niezależnie od sposobu porodu i terapii antyretrowirusowej.

Di Lieto i wsp. 4 odnotowali 33,8% zachorowalność na choroby zakaźne po cięciu cesarskim ze wskazań nagłych. Zgłaszano, że częstość występowania chorób zakaźnych jest wyższa u kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu z kobietami zakażonymi wirusem HIV (Semprini i in. 1995)5.

Rola antybiotykoterapii profilaktycznej w powikłaniach położniczych była wcześniej badana, zwłaszcza u kobiet z porodem przedwczesnym, pęknięciem błon płodowych przed porodem, chorobami serca oraz u kobiet urodzonych przez cesarskie cięcie. Istnieją dobre dowody na to, że profilaktyczne stosowanie antybiotyków znacznie zmniejsza zachorowalność poporodową. W badaniach tych profilaktyczne antybiotyki były w dużej mierze podawane śródoperacyjnie. Pozostaje pytanie, czy profilaktyczne antybiotyki należy podawać tylko kobietom zidentyfikowanym jako zagrożone, czy wszystkim kobietom zakażonym wirusem HIV.

Identyfikacja markerów biochemicznych (laboratoryjnych)/immunologicznych będzie miała znaczenie przy planowaniu interwencji klinicznych. Markery, które można wykorzystać do przewidywania posocznicy, to określenie poziomu apoptozy w neutrofilach, funkcji neutrofili, poziomów białka C-reaktywnego, OB i poziomów następujących cytokin, a mianowicie. TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10. Mniej jasna jest rola, jaką apoptoza i jej rozregulowanie mogą odgrywać w patologicznych stanach odpornościowych, takich jak posocznica, choroby autoimmunologiczne lub stany obniżonej odporności. Potencjalna rola apoptozy i patogeneza sepsy doprowadziła do powstania kilku pytań bez odpowiedzi - (1) czy upośledzenie apoptozy jako metody obniżania poziomu komórek prozapalnych powoduje przyczynowo niewłaściwe utrzymywanie się stanu zapalnego w warunkach septycznych i (2) czy zwiększona apoptoza immunosupresyjnych komórek efektorowych skutkuje immunosupresją i zwiększoną podatnością na wszechogarniającą infekcję? Neutrofile są pierwszymi komórkami odpornościowymi, które migrują do miejsc zapalenia, a główne funkcje obejmują fagocytozę bakterii, apoptoza neutrofili może być jednym z mechanizmów ograniczania uszkodzenia tkanki w miejscach zapalenia, a fagocytoza apoptotycznych neutrofili hamuje uwalnianie cytokin prozapalnych z monocytów. Niższa bezwzględna liczba neutrofili wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu poważnego zakażenia wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV. Ponieważ neutrofile są funkcjonalnie upośledzone, stawiamy hipotezę, że posocznica obserwowana w zakażeniu HIV może być wynikiem przyspieszonej apoptozy. Dlatego w tym badaniu podjęta zostanie próba zdefiniowania mechanizmów, bezpośrednich lub pośrednich, za pomocą których zakażenie wirusem HIV może rozregulować apoptozę i produkcję cytokin w patogenezie posocznicy.

Podsumowując, posocznica połogowa pozostaje główną przyczyną śmiertelności matek w Afryce Południowej. Z doświadczenia klinicznego w Durbanie wynika, że ​​liczba zakażeń poporodowych wzrasta, szczególnie w obliczu wysokiej częstości występowania wirusa HIV. Potrzebne są jasne wytyczne dotyczące roli antybiotyków wśród kobiet zagrożonych zachorowalnością poporodową związaną z infekcjami. Aktualne zalecenia NCCEMD SA wskazują, że wszystkie kobiety chore na AIDS oraz kobiety po cesarskim cięciu powinny być profilaktycznie leczone antybiotykami. Jednak wytyczne dotyczące czasu stosowania profilaktyki antybiotykowej pozostają niejasne6. Niniejsze badanie ma zatem na celu ustalenie wiarygodnych danych na temat częstości występowania zachorowalności poporodowej, w tym posocznicy połogowej, powiązanych czynników ryzyka, markerów laboratoryjnych i skutecznego schematu antybiotykoterapii w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności poporodowej.

CEL Ocena roli śródporodowej profilaktyki antybiotykowej u kobiet zakażonych wirusem HIV w zmniejszaniu częstości występowania zachorowań poporodowych na podstawie wskaźników klinicznych i immunologicznych.

HIPOTEZA Antybiotyki podawane podczas porodu mogą zmniejszyć chorobowość poporodową u kobiet zakażonych wirusem HIV CELE BADANIA Podstawowy: Zmniejszenie częstości występowania zakażeń poporodowych poprzez profilaktyczne stosowanie antybiotyków.

Drugorzędne: badanie parametrów immunologicznych jako markerów zakażeń poporodowych.

Identyfikacja czynników ryzyka zakażeń poporodowych. PIERWOTNE PUNKTY KOŃCOWE Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności w tym badaniu będą częstość występowania chorób zakaźnych po porodzie zdiagnozowanych między porodem a 6 tygodniem po porodzie.

PROJEKT BADANIA Jest to prospektywna, podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba profilaktycznego podawania antybiotyków.

BADANA POPULACJA Badanie będzie prowadzone w King Edward VIII Hospital, Durban and Umtata Hospital, Transkei przez okres 2 lat.

Kobiety, którym udzielono porad i przeprowadzono testy na obecność wirusa HIV w okresie przedporodowym i które zgodziły się poznać ich wyniki, zostaną zarejestrowane w okresie przedporodowym. Świadoma pisemna zgoda na udział w badaniu zostanie uzyskana od wszystkich dobrowolnych uczestników.

Badania immunologiczne zostaną przeprowadzone na podgrupie (25%) pacjentów w każdej grupie badawczej.

Kryteria przyjęcia

• Kobiety ze stwierdzonym statusem HIV udokumentowanym rutynowymi szybkimi testami na obecność wirusa HIV, po dobrowolnym poradnictwie i testowaniu przed testem (VCT).
• Kobiety, które wyraziły świadomą zgodę na badanie. Kryteria wyłączenia
• Kobiety w trakcie antybiotykoterapii mniej niż 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Kobiety planowane do planowego porodu cesarskiego.
• Powikłania położnicze, takie jak przedwczesne pęknięcie błon płodowych przed porodem, choroby serca, krwotok przedporodowy.

Randomizacja nastąpi przy przyjęciu na oddział porodowy. Następujące testy zostaną przeprowadzone przed randomizacją, tj. podczas rejestracji: pełna morfologia krwi (FBC), liczba CD4 i wymazy z odbytu i narządów płciowych do badań mikrobiologicznych. Kobiety zostaną losowo przydzielone do jednej z trzech grup, w zależności od statusu HIV:

Grupa 1: HIV-POZYTYWNI, otrzymują antybiotyki (Cefoksytyna 2 g dawki IVI) Grupa 2: HIV-POZYTYWNI, otrzymują placebo Grupa 3: HIV-NEGATYWNI (bez placebo lub cefoksytyny = grupa kontrolna) Uzasadnienie stosowania placebo i wyboru antybiotyku: Obecna standardowa praktyka jest nie podawanie profilaktycznie antybiotyków do porodu kobietom bez czynników ryzyka, niezależnie od statusu HIV. To uzasadnia projekt kontrolowany placebo. W tym oddziale standardową praktyką jest dożylne podawanie cefoksytyny (dawka statyczna 2 g) kobietom, u których wskazana jest profilaktyczna antybiotykoterapia. Dlatego zamierzamy użyć cefoksytyny do badania.

Wielkość próby: biorąc pod uwagę 15% częstość posocznicy poporodowej wśród kobiet zakażonych wirusem HIV po porodach drogą pochwową i cięciu cesarskim ze wskazań nagłych, w każdej grupie (placebo i grupa badana) wymagana będzie wielkość próby 343, aby zaobserwować 33% zmniejszenie częstości posocznicy. Pozwoliłoby to wykryć istotną różnicę na poziomie 5% (p < 0,05) z mocą 90%. Dlatego odpowiednie rozmiary próbek to:

Grupa 1 ( HIV-dodatni, antybiotyk): 343 Grupa 2 (HIV-dodatni, placebo): 343 Grupa 3 (HIV-ujemny, 686)

PLAN BADANIA Procedura badania podczas każdej wizyty Wizyta 1 (początkowa i rekrutacyjna) odbędzie się w poradni przedporodowej w odpowiednich ośrodkach.

Nastąpi to po tym, jak matka otrzyma poradę po teście. Na początku matka zostanie poinformowana o badaniu, zarówno ustnie, jak i pisemnie, a następnie podpisze formularz świadomej zgody.

Dane demograficzne, historia medyczna matki oraz objawy i oznaki związane z HIV zostaną udokumentowane, a podczas rejestracji zostanie przeprowadzona ocena stopnia zaawansowania choroby HIV, wymazy cytologiczne i liczba komórek CD4. Przeprowadzone zostanie badanie fizykalne i położnicze, a matki zostaną losowo przydzielone do jednej z 3 grup w zależności od ich statusu HIV i schematu antybiotykoterapii.

Wizyta 2 (poród/poród) Diagnoza porodu zostanie postawiona klinicznie. Kobiety zakażone wirusem HIV, u których potwierdzono poród, zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej antybiotyk lub placebo. Zostanie podana pojedyncza dawka mefoksyny lub podobnie wyglądającego placebo. Wszystkie kobiety zakażone wirusem HIV otrzymają pojedynczą dawkę newirapiny (a ich noworodki otrzymają 0,6 ml newirapiny 24-72 godziny po porodzie). Podczas porodu sztuczne pęknięcie błon będzie opóźnione; i inwazyjnego monitorowania, w miarę możliwości unika się stosowania narzędzi do porodu i nacięcia krocza. Kobiety zostaną również poinformowane o korzyściach i zagrożeniach związanych z wyłącznym karmieniem piersią i karmieniem mieszanką, a także zostaną poinformowane o wyborze odpowiedniej metody karmienia.

Krew zostanie pobrana na: apoptozę neutrofili, funkcję neutrofili, FBC, białko C-reaktywne. Próbki surowicy będą również przechowywane w celu określenia poziomu cytokin. Zostanie również pobrany wymaz z pochwy w celu oceny mikrobiologicznej. Mocz będzie analizowany za pomocą dipstixu, a mikroskopia i posiew będą zarezerwowane dla pacjentów z objawami po uzyskaniu istotnych wyników na dipstixie. Liczba CD4 zostanie wykonana przez prywatnego patologa. Powodem tego jest to, że matki będą rejestrowane w dzień iw nocy, a zatem będą potrzebowały 24-godzinnego serwisu do liczenia CD4 i FBC.

Wizyta 3 (24-48 godzin po porodzie) Zostanie przeprowadzona ocena objawów infekcji i badanie fizykalne. Dodatkowo zostaną pobrane próbki krwi do oceny apoptozy, testu czynnościowego neutrofili, FBC i białka C-reaktywnego. Surowica będzie przechowywana do testów cytokin. Tam, gdzie jest to wskazane, zostanie pobrany wymaz z rany.

Wizyta 4 Odbędzie się 1 tydzień po dostawie. Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne i położnicze. Zostanie również pobrany wymaz z rany. Podczas tej wizyty zostanie również przeprowadzona ocena niemowlęcia, w tym parametry laboratoryjne.

Wizyta 5 Odbędzie się 2 tygodnie po porodzie. Podczas tej wizyty zostanie przeprowadzona ocena fizykalna i badanie oraz ocena objawów infekcji. Tam, gdzie jest to wskazane, zostanie również pobrany wymaz z rany.

Wizyta 6 Odbędzie się 6 tygodni po porodzie. Zostanie przeprowadzony przegląd objawów fizycznych i infekcji. Zostaną pobrane próbki krwi na liczbę CD4 i FBC. W razie potrzeby na tym etapie zostanie również wykonany wymaz z papki i wymaz z rany.

Przestrzeganie protokołu Matki będą zachęcane do podejmowania wszelkich prób wypełnienia protokołu zgodnie z zaleceniami i otrzymają zwrot kosztów transportu.

Rezygnacja i rezygnacja Pacjenci mają prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie lub mogą zostać wycofani, jeśli nie spełnią wymagań badania lub instrukcji badaczy.

MIERNIKI WYNIKÓW Podstawowym miernikiem wyniku będzie posocznica poporodowa zdefiniowana jako temperatura 38C w dwóch różnych przypadkach z powodu zakażenia dróg rodnych i zapalenia błony śluzowej macicy. Środki wtórne będą obejmować inne zakażenia kliniczne, posocznicę noworodków, czas pobytu w szpitalu i operację posocznicy połogowej. Zakażenia kliniczne obejmują infekcje dróg moczowych, zapalenie płuc i posocznicę rany.

GROMADZENIE I MONITOROWANIE DANYCH Dla każdego uczestnika zostanie wypełniony standardowy formularz danych. Uczestnicy badania nie będą identyfikowani żadnym nazwiskiem na żadnym z dokumentów badawczych. Osoby badane będą identyfikowane za pomocą numeru identyfikacyjnego badania. Dane zostaną wprowadzone do skomputeryzowanej bazy danych programu EPI info w wersji 6. To samo stosuje się do analizy statystycznej.

Koordynator badania będzie odpowiedzialny za dokładność bazy danych i ustalenie, czy spełnione są wszystkie wymagania regulacyjne dotyczące badania. Zespół ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych będzie spotykał się co kwartał w celu oceny bezpieczeństwa i dokładności zebranych danych.

Zgoda etyczna Niniejszy protokół i świadoma zgoda oraz wszelkie późniejsze modyfikacje zostaną zweryfikowane przez Komisję Etyki Uniwersytetu Natal. Od uczestników zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Formularz świadomej zgody opisuje badanie, procedury, których należy przestrzegać, oraz ryzyko i korzyści wynikające z udziału. Osoby badane otrzymają kopię formularza świadomej zgody.

Poufność podmiotu Wszystkie próbki laboratoryjne, raporty, gromadzenie danych z badań, formularze procesowe i administracyjne będą identyfikowane za pomocą numeru badania w celu zachowania poufności. Wszystkie lokalne bazy danych muszą być zabezpieczone systemami dostępu chronionymi hasłem. Formularze, listy, dzienniki wizyt w osobnej, zamykanej kartotece w miejscu o ograniczonym dostępie.

BIBLIOGRAFIA

1. Krajowa Komisja ds. Poufnych Dochodzeń w sprawie zgonów matek. S Afr Med J 2000; 90: 367-73.
2. Fani S, Lin Z, Chen C. Bakteryjne zapalenie pochwy u kobiet w ciąży. (Streszczenie, Medline) Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology 1997; 32:84 - 6
3. Duvekot E. i in. Porównanie porodów w ośrodkach zdrowia i porodów poza placówkami służby zdrowia. Papua Nowa Gwinea Med J 1994;37:173.
4. Di Lieto A, Albano G, Cimmino E i in. Retrospektywne badanie pooperacyjnej zachorowalności zakaźnej po cięciu cesarskim. Min Gynecol 1996; 48: 85-92.
5. Semprini AE, Catagla C, Ralizza M et al. Częstość powikłań po cięciu cesarskim u kobiet zakażonych wirusem HIV. AIDS 1995; 9;1913-7.
6. Smaill F, Hofmeyer GJ. Profilaktyka antybiotykowa przy cięciu cesarskim (przegląd Cochrane). W: Biblioteka Cochrane. Wydanie 4, 2000. Oksford. Zaktualizować oprogramowanie.