Intensiveret IAA med PBPC-støtte i brysttumorer med tegn på en HRD

Dette fase II/III-forsøg vil undersøge evnen af ​​kemoterapi med 'Intensified Alkylating Agents' (IAA) til at opnå en høj patologisk komplet respons (pCR) rate, når det anvendes i præoperativ kemoterapi af brystkræft med tegn på homolog rekombinationsmangel (HRD) ).

Homolog rekombination (HR) er en DNA-reparationsmekanisme, der kan reparere dobbeltstrengede DNA-brud. Det er den eneste pålidelige reparationsmekanisme, der kan reparere konsekvenserne af DNA-addukter forårsaget af bifunktionelle alkyleringsmidler (såsom cyclophosphamid, thiotepa eller carboplatin). Alternative DNA-reparationsmekanismer er tilgængelige i tilfælde af HRD, men disse inducerer DNA-mutationer og kromosomafvigelser og giver således anledning til større genetisk ustabilitet. HRD er en konsekvens af inaktivering af BRCA-1 eller BRCA-2, men kan også være forårsaget af defekter i Fanconi-anæmisvejen eller af amplifikation af EMSY-genet. HRD er til stede i brystkræftceller, men ikke i raske celler af BRCA-1- eller BRCA-2-mutationsbærere, og også i op til 30 % af sporadiske brystkræfttilfælde.

Patienter under 60 år med mellem- eller højrisiko brystkræft, hvis tumorer viser tegn på HRD og ikke indeholder en HER2/neu amplifikation er kvalificerede. Alle patienter vil modtage 3 forløb med standard præoperativ kemoterapi med dosistæt Doxorubicin og Cyclophosphamid (ddAC). Patienter med et gunstigt respons i henhold til gentagen MRI vil blive randomiseret til at gennemgå enten yderligere 3 kure ddAC forud for lokal terapi og endokrin adjuverende terapi (standardarm) eller 1 kur ddAC efterfulgt af perifere blodprogenitorceller (PBPC) høst og 2 kure IAA med Cyclophosphamid (3 g/m2), thiotepa (240 mg/m2) og carboplatin (800 mg/m2) (eksperimentel arm). IAA administreres under et 1 eller 2-nætters hospitalsophold, knoglemarvsaplasifasen håndteres ambulant, og det andet forløb vil blive startet på dag 22 i det første. Patienter, som ikke opnår en gunstig respons som bestemt af deres MR efter 3 cyklusser af ddAC, vil blive tilbudt behandling i henhold til den eksperimentelle arm som salvage-terapi.

Studiets primære endepunkt er brystets pCR-hastighed. Fase II-delen af ​​undersøgelsen vil tjene til at videreudvikle patologitestene for HRD og til at estimere pCR-raterne for HRD-brystkræft til både de konventionelle og de eksperimentelle behandlinger. Fase III-delen af ​​undersøgelsen vil blive påbegyndt, når testen for HRD er tilstrækkeligt standardiseret til at blive anvendt i et multicenter-miljø, og når den foreløbige information, der indsamles på det tidspunkt, fortsat er i overensstemmelse med antagelsen om, at HRD gør tumorceller meget følsomme til IAA. Hvis brystkræft faktisk er udsøgt følsom over for IAA, kan pCR-raten i den eksperimentelle arm stige fra 10 % til 30 % i luminale tumortyper og fra 50 % til 80 % i basallignende tumortyper. For at 80 % kan påvise en sådan responsforbedring skal 186 patienter med HRD inkluderes i fase III-delen af ​​studiet.