Zintensyfikowana IAA ze wsparciem PBPC w guzach piersi z dowodami HRD

To badanie fazy II/III będzie badać zdolność chemioterapii z użyciem „zintensyfikowanych środków alkilujących” (IAA) do osiągnięcia wysokiego wskaźnika całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR), gdy jest stosowana w przedoperacyjnej chemioterapii raka piersi z dowodami na niedobór rekombinacji homologicznej (HRD) ).

Rekombinacja homologiczna (HR) to mechanizm naprawy DNA, który może naprawić pęknięcia dwuniciowego DNA. Jest to jedyny niezawodny mechanizm naprawczy, który może naprawić skutki adduktów DNA wywołanych przez dwufunkcyjne czynniki alkilujące (takie jak cyklofosfamid, tiotepa czy karboplatyna). W przypadku HRD dostępne są alternatywne mechanizmy naprawy DNA, ale indukują one mutacje DNA i aberracje chromosomowe, a tym samym powodują znaczną niestabilność genetyczną. HRD jest konsekwencją inaktywacji BRCA-1 lub BRCA-2, ale może być również spowodowane defektami szlaku niedokrwistości Fanconiego lub amplifikacją genu EMSY. HRD występuje w komórkach raka piersi, ale nie w zdrowych komórkach nosicieli mutacji BRCA-1 lub BRCA-2, a także w nawet do 30% sporadycznych raków piersi.

Kwalifikują się pacjentki w wieku poniżej 60 lat z rakiem piersi o średnim lub wysokim ryzyku, u których guzy wykazują objawy HRD i nie zawierają amplifikacji HER2/neu. Wszyscy pacjenci otrzymają 3 kursy standardowej chemioterapii przedoperacyjnej z doksorubicyną i cyklofosfamidem w dużych dawkach (ddAC). Pacjenci z korzystną odpowiedzią na podstawie powtórnego MRI zostaną losowo przydzieleni do poddania się kolejnym 3 kursom ddAC przed terapią miejscową i hormonalną terapią adjuwantową (ramię standardowe) lub 1 cyklowi ddAC, po którym nastąpi pobranie komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC) i 2 kursy IAA z cyklofosfamidem (3 g/m2), tiotepą (240 mg/m2) i karboplatyną (800 mg/m2) (grupa eksperymentalna). IAA podaje się podczas 1-2 dobowego pobytu w szpitalu, fazę aplazji szpiku kostnego leczy się ambulatoryjnie, a drugi kurs rozpocznie się w 22. dniu pierwszego. Pacjenci, u których po 3 cyklach ddAC nie osiągną korzystnej odpowiedzi, jak określono w badaniu MRI, otrzymają leczenie zgodnie z ramieniem eksperymentalnym jako terapię ratunkową.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest wskaźnik pCR piersi. Druga faza badań posłuży do dalszego rozwoju testów patologicznych w kierunku HRD i oszacowania współczynnika pCR raka piersi HRD zarówno w przypadku leczenia konwencjonalnego, jak i eksperymentalnego. Faza III badania zostanie rozpoczęta, gdy test HRD zostanie wystarczająco wystandaryzowany, aby można go było zastosować w warunkach wieloośrodkowych, a wstępne informacje zebrane w tym momencie będą nadal zgodne z założeniem, że HRD czyni komórki nowotworowe wysoce wrażliwymi do IAA. Jeśli rak piersi jest rzeczywiście wyjątkowo wrażliwy na IAA, wskaźnik pCR w grupie eksperymentalnej może wzrosnąć z 10% do 30% w typach guzów luminalnych i od 50% do 80% w typach guzów typu podstawnego. Aby uzyskać 80% mocy do wykrycia takiej poprawy odpowiedzi, 186 pacjentów z HRD musi zostać włączonych do fazy III badania.