在有 HRD 证据的乳腺肿瘤中强化 IAA 和 PBPC 支持

该 II/III 期试验将研究在具有同源重组缺陷 (HRD) 证据的乳腺癌术前化疗中使用“强化烷化剂”(IAA) 化疗实现高病理完全缓解 (pCR) 率的能力).

同源重组 (HR) 是一种 DNA 修复机制，可以修复双链 DNA 断裂。 它是唯一可以修复由双功能烷化剂（如环磷酰胺、噻替哌或卡铂）引起的 DNA 加合物后果的可靠修复机制。 在 HRD 的情况下，可以使用替代的 DNA 修复机制，但这些机制会导致 DNA 突变和染色体畸变，从而导致主要的遗传不稳定性。 HRD 是 BRCA-1 或 BRCA-2 失活的结果，但也可能由 Fanconi 贫血途径缺陷或 EMSY 基因扩增引起。 HRD 存在于乳腺癌细胞中，但不存在于 BRCA-1 或 BRCA-2 突变携带者的健康细胞中，并且还存在于高达 30% 的散发性乳腺癌中。

60 岁以下患有中度或高风险乳腺癌的患者符合条件，其肿瘤显示 HRD 证据且不包含 HER2/neu 扩增。 所有患者将接受 3 个疗程的标准术前化疗，包括剂量密集的多柔比星和环磷酰胺 (ddAC)。 根据重复 MRI 反应良好的患者，将被随机分配接受另外 3 个疗程的 ddAC，然后再进行局部治疗和内分泌辅助治疗（标准组）或 1 个疗程的 ddAC，然后采集外周血祖细胞 (PBPC) 和2 个 IAA 疗程，使用环磷酰胺 (3 g/m2)、噻替派 (240 mg/m2) 和卡铂 (800 mg/m2)（实验组）。 IAA 在住院 1 或 2 晚期间进行，骨髓发育不全阶段在门诊进行管理，第二个疗程将在第一个疗程的第 22 天开始。 在 3 个周期的 ddAC 后未通过 MRI 确定的良好反应的患者将根据实验组提供治疗作为补救治疗。

该研究的主要终点是乳房的 pCR 率。 该研究的 II 期部分将用于进一步开发 HRD 的病理学测试，并估计 HRD 乳腺癌对常规和实验治疗的 pCR 率。 当 HRD 测试足够标准化以在多中心环境中使用并且在该点收集的初步信息继续与 HRD 使肿瘤细胞高度敏感的假设一致时，研究的 III 期部分将启动到 IAA。 如果乳腺癌确实对 IAA 非常敏感，则实验组的 pCR 率在管腔肿瘤类型中可能从 10% 上升到 30%，在基底样肿瘤类型中从 50% 上升到 80%。 对于检测这种反应改善的 80% 功效，必须将 186 名 HRD 患者纳入研究的 III 期部分。