Intenzivní IAA s podporou PBPC u nádorů prsu s průkazem HRD

Tato studie fáze II/III bude zkoumat schopnost chemoterapie s „intenzifikovanými alkylačními činidly“ (IAA) dosáhnout vysoké míry patologické kompletní odpovědi (pCR), pokud je použita v předoperační chemoterapii rakoviny prsu s důkazem homologního rekombinantního deficitu (HRD). ).

Homologní rekombinace (HR) je mechanismus opravy DNA, který dokáže opravit zlomy dvouřetězcové DNA. Je to jediný spolehlivý opravný mechanismus, který dokáže opravit následky aduktů DNA způsobených bifunkčními alkylačními činidly (jako je cyklofosfamid, thiotepa nebo karboplatina). V případě HRD jsou k dispozici alternativní mechanismy opravy DNA, které však vyvolávají mutace DNA a chromozomové aberace, a tak způsobují velkou genetickou nestabilitu. HRD je důsledkem inaktivace BRCA-1 nebo BRCA-2, ale může být také způsobena defekty v dráze Fanconiho anémie nebo amplifikací genu EMSY. HRD je přítomna v buňkách rakoviny prsu, ale ne ve zdravých buňkách nositelů mutace BRCA-1 nebo BRCA-2, a také až u 30 % sporadických rakovin prsu.

Vhodné jsou pacientky mladší 60 let se středním nebo vysokým rizikem rakoviny prsu, jejichž nádory vykazují známky HRD a neobsahují amplifikaci HER2/neu. Všichni pacienti dostanou 3 cykly standardní předoperační chemoterapie s dávkově hustým doxorubicinem a cyklofosfamidem (ddAC). Pacienti s příznivou odpovědí podle opakované MRI budou randomizováni tak, aby podstoupili buď další 3 cykly ddAC před lokální terapií a endokrinní adjuvantní terapií (standardní rameno), nebo 1 cyklus ddAC s následným odběrem progenitorových buněk periferní krve (PBPC) a 2 cykly IAA s cyklofosfamidem (3 g/m2), thiotepou (240 mg/m2) a karboplatinou (800 mg/m2) (experimentální rameno). IAA se podává během 1 nebo 2 noci hospitalizace, fáze aplazie kostní dřeně je řízena ambulantně a druhý cyklus bude zahájen 22. den prvního. Pacientům, kteří nedosáhnou příznivé odpovědi podle jejich MRI po 3 cyklech ddAC, bude nabídnuta léčba podle experimentálního ramene jako záchranná terapie.

Primárním cílovým parametrem studie je míra pCR v prsu. Fáze II části studie bude sloužit k dalšímu vývoji patologických testů pro HRD a k odhadu míry pCR HRD-karcinomů prsu při konvenční i experimentální léčbě. Fáze III studie bude zahájena, když bude test na HRD dostatečně standardizován, aby mohl být použit v multicentrickém prostředí, a když předběžné informace shromážděné v tomto bodě budou nadále v souladu s předpokladem, že HRD činí nádorové buňky vysoce citlivými. na IAA. Pokud je rakovina prsu skutečně mimořádně citlivá na IAA, mohla by se míra pCR v experimentálním rameni zvýšit z 10 % na 30 % u typů luminálních nádorů a z 50 % na 80 % u typů bazálních nádorů. Aby bylo možné 80% sílu detekovat takové zlepšení odezvy, musí být do fáze III zahrnuto 186 pacientů s HRD.