Intensievere IAA met PBPC-ondersteuning bij borsttumoren met bewijs van een HRD

Deze fase II/III-studie zal het vermogen onderzoeken van chemotherapie met 'Intensified Alkylating Agents' (IAA) om een ​​hoge pathologische complete respons (pCR) te bereiken bij gebruik in de preoperatieve chemotherapie van borstkanker met bewijs van een homologe recombinatiedeficiëntie (HRD). ).

Homologe recombinatie (HR) is een DNA-reparatiemechanisme dat dubbelstrengige DNA-breuken kan herstellen. Het is het enige betrouwbare reparatiemechanisme dat de gevolgen kan herstellen van DNA-adducten veroorzaakt door bifunctionele alkylerende agentia (zoals cyclofosfamide, thiotepa of carboplatine). Er zijn alternatieve DNA-reparatiemechanismen beschikbaar in het geval van HRD, maar deze veroorzaken DNA-mutaties en chromosoomafwijkingen en veroorzaken zo een grote genetische instabiliteit. HRD is een gevolg van inactivatie van BRCA-1 of BRCA-2, maar kan ook worden veroorzaakt door defecten in de Fanconi-anemieroute of door amplificatie van het EMSY-gen. HRD is aanwezig in borstkankercellen, maar niet in gezonde cellen van BRCA-1- of BRCA-2-mutatiedragers, en ook in tot 30% van de sporadische borstkankers.

Patiënten jonger dan 60 jaar met borstkanker met gemiddeld of hoog risico, bij wie de tumoren tekenen van HRD vertonen en geen HER2/neu-amplificatie bevatten, komen in aanmerking. Alle patiënten krijgen 3 kuren standaard preoperatieve chemotherapie met dosisdichte doxorubicine en cyclofosfamide (ddAC). Patiënten met een gunstige respons volgens herhaalde MRI, zullen gerandomiseerd worden om ofwel nog eens 3 kuren ddAC te ondergaan voorafgaand aan lokale therapie en endocriene adjuvante therapie (standaardarm) of 1 kuur ddAC gevolgd door oogst van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC) en 2 kuren IAA met cyclofosfamide (3 g/m2), thiotepa (240 mg/m2) en carboplatine (800 mg/m2) (experimentele arm). IAA wordt toegediend tijdens een verblijf van 1 of 2 nachten in het ziekenhuis, de fase van beenmergaplasie wordt poliklinisch behandeld en de tweede kuur wordt gestart op dag 22 van de eerste. Patiënten die na 3 ddAC-cycli geen gunstige respons bereiken, zoals bepaald door hun MRI, krijgen een behandeling aangeboden volgens de experimentele arm als salvagetherapie.

Het primaire eindpunt van de studie is het pCR-percentage van de borst. Het fase II-deel van de studie zal dienen om de pathologietesten voor HRD verder te ontwikkelen en om de pCR-percentages van HRD-borstkankers voor zowel de conventionele als de experimentele behandelingen te schatten. Het fase III-gedeelte van de studie zal worden gestart wanneer de test voor HRD voldoende gestandaardiseerd is om in een multicenteromgeving te worden gebruikt en wanneer de voorlopige informatie die op dat moment is verzameld, consistent blijft met de aanname dat HRD tumorcellen zeer gevoelig maakt naar IAA. Als borstkanker inderdaad buitengewoon gevoelig is voor IAA, zou het pCR-percentage in de experimentele arm kunnen stijgen van 10% tot 30% bij luminale tumortypes en van 50% tot 80% bij basaalachtige tumortypes. Voor 80% power om een ​​dergelijke responsverbetering te detecteren, moeten 186 patiënten met HRD worden opgenomen in het fase III-deel van de studie.