IAA intensificato con supporto PBPC nei tumori al seno con evidenza di un HRD

Questo studio di fase II/III esaminerà la capacità della chemioterapia con "agenti alchilanti intensificati" (IAA) di ottenere un'elevata percentuale di risposta patologica completa (pCR) quando impiegata nella chemioterapia preoperatoria del carcinoma mammario con evidenza di deficit di ricombinazione omologa (HRD) ).

La ricombinazione omologa (HR) è un meccanismo di riparazione del DNA in grado di riparare le rotture del DNA a doppio filamento. È l'unico meccanismo di riparazione affidabile in grado di riparare le conseguenze degli addotti al DNA causati da agenti alchilanti bifunzionali (come ciclofosfamide, tiotepa o carboplatino). Meccanismi alternativi di riparazione del DNA sono disponibili in caso di HRD, ma questi inducono mutazioni del DNA e aberrazioni cromosomiche e quindi danno origine a una maggiore instabilità genetica. L'HRD è una conseguenza dell'inattivazione di BRCA-1 o BRCA-2, ma può anche essere causata da difetti nella via dell'anemia di Fanconi o dall'amplificazione del gene EMSY. L'HRD è presente nelle cellule del carcinoma mammario ma non nelle cellule sane dei portatori della mutazione BRCA-1 o BRCA-2 e anche fino al 30% dei tumori sporadici al seno.

Sono ammissibili i pazienti di età inferiore a 60 anni con carcinoma mammario a rischio intermedio o alto, i cui tumori mostrano evidenza di HRD e non contengono un'amplificazione HER2/neu. Tutti i pazienti riceveranno 3 cicli di chemioterapia preoperatoria standard con doxorubicina e ciclofosfamide (ddAC) dose-dense. I pazienti con una risposta favorevole secondo la risonanza magnetica ripetuta, saranno randomizzati per sottoporsi a ulteriori 3 cicli di ddAC prima della terapia locale e della terapia adiuvante endocrina (braccio standard) o 1 ciclo di ddAC seguito dal prelievo di cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) e 2 cicli di IAA con Ciclofosfamide (3 g/m2), tiotepa (240 mg/m2) e carboplatino (800 mg/m2) (braccio sperimentale). L'IAA viene somministrato durante una degenza ospedaliera di 1 o 2 notti, la fase di aplasia del midollo osseo viene gestita in regime ambulatoriale e il secondo ciclo verrà avviato il giorno 22 del primo. Ai pazienti che non ottengono una risposta favorevole determinata dalla loro risonanza magnetica dopo 3 cicli di ddAC verrà offerto il trattamento in base al braccio sperimentale come terapia di salvataggio.

L'endpoint primario dello studio è il tasso di pCR del seno. La parte di fase II dello studio servirà a sviluppare ulteriormente i test patologici per l'HRD ea stimare i tassi di pCR dei tumori al seno HRD sia per i trattamenti convenzionali che per quelli sperimentali. La parte di fase III dello studio sarà avviata quando il test per l'HRD sarà sufficientemente standardizzato per essere impiegato in un contesto multicentrico e quando le informazioni preliminari raccolte a quel punto continueranno a essere coerenti con l'ipotesi che l'HRD renda le cellule tumorali altamente sensibili all'IAA. Se il cancro al seno è davvero squisitamente sensibile all'IAA, il tasso di pCR nel braccio sperimentale potrebbe aumentare dal 10% al 30% nei tipi di tumore luminale e dal 50% all'80% nei tipi di tumore basale. Affinché la potenza dell'80% rilevi tale miglioramento della risposta, 186 pazienti con HRD devono essere inclusi nella parte di fase III dello studio.