IAA intensificado com suporte de PBPC em tumores de mama com evidência de um HRD

Este estudo de fase II/III investigará a capacidade da quimioterapia com 'Agentes Alquilantes Intensificados' (IAA) de atingir uma alta taxa de resposta patológica completa (pCR) quando empregada na quimioterapia pré-operatória de câncer de mama com evidência de Deficiência de Recombinação Homóloga (HRD ).

A recombinação homóloga (HR) é um mecanismo de reparo de DNA que pode reparar quebras de DNA de fita dupla. É o único mecanismo de reparo confiável que pode reparar as consequências de adutos de DNA causados ​​por agentes alquilantes bifuncionais (como ciclofosfamida, tiotepa ou carboplatina). Mecanismos alternativos de reparo de DNA estão disponíveis no caso de HRD, mas estes induzem mutações de DNA e aberrações cromossômicas e, portanto, dão origem a grande instabilidade genética. A DHR é consequência da inativação de BRCA-1 ou BRCA-2, mas também pode ser causada por defeitos na via da anemia de Fanconi ou pela amplificação do gene EMSY. HRD está presente em células de câncer de mama, mas não em células saudáveis ​​de portadores de mutação BRCA-1 ou BRCA-2, e também em até 30% dos cânceres de mama esporádicos.

Pacientes com menos de 60 anos de idade com câncer de mama de risco intermediário ou alto, cujos tumores mostram evidência de HRD e não contêm amplificação HER2/neu são elegíveis. Todos os pacientes receberão 3 ciclos de quimioterapia pré-operatória padrão com dose densa de Doxorrubicina e Ciclofosfamida (ddAC). Os pacientes com uma resposta favorável de acordo com a repetição da ressonância magnética serão randomizados para passar por mais 3 cursos de ddAC antes da terapia local e terapia adjuvante endócrina (braço padrão) ou 1 curso de ddAC seguido de colheita de células progenitoras de sangue periférico (PBPC) e 2 cursos de AIA com Ciclofosfamida (3 g/m2), tiotepa (240 mg/m2) e carboplatina (800 mg/m2) (braço experimental). O IAA é administrado durante uma internação de 1 ou 2 noites, a fase de aplasia da medula óssea é administrada em regime ambulatorial e o segundo curso será iniciado no dia 22 do primeiro. Os pacientes que não obtiverem uma resposta favorável conforme determinado por sua ressonância magnética após 3 ciclos de ddAC receberão tratamento de acordo com o braço experimental como terapia de resgate.

O endpoint primário do estudo é a taxa de PCR da mama. A parte da fase II do estudo servirá para desenvolver ainda mais os testes de patologia para HRD e para estimar as taxas de pCR de cânceres de mama HRD para ambos os tratamentos convencionais e experimentais. A parte da fase III do estudo será iniciada quando o teste para HRD estiver suficientemente padronizado para ser empregado em um ambiente multicêntrico e quando as informações preliminares coletadas nesse ponto continuarem a ser consistentes com a suposição de que o HRD torna as células tumorais altamente sensíveis ao IAA. Se o câncer de mama é realmente extremamente sensível ao IAA, a taxa de pCR no braço experimental pode aumentar de 10% para 30% nos tipos de tumor luminal e de 50% para 80% nos tipos de tumor basal. Para um poder de 80% para detectar tal melhora na resposta, 186 pacientes com HRD devem ser incluídos na fase III do estudo.