Intensivierte IAA mit PBPC-Unterstützung bei Brusttumoren mit Hinweis auf eine HRD

In dieser Phase-II/III-Studie wird die Fähigkeit einer Chemotherapie mit „Intensified Alkylating Agents“ (IAA) untersucht, eine hohe pathologische Komplettremissionsrate (pCR) zu erreichen, wenn sie in der präoperativen Chemotherapie von Brustkrebs mit Anzeichen eines homologen Rekombinationsdefizits (HRD) eingesetzt wird ).

Homologe Rekombination (HR) ist ein DNA-Reparaturmechanismus, der Doppelstrang-DNA-Brüche reparieren kann. Es ist der einzige zuverlässige Reparaturmechanismus, der die Folgen von DNA-Addukten reparieren kann, die durch bifunktionelle Alkylierungsmittel (wie Cyclophosphamid, Thiotepa oder Carboplatin) verursacht werden. Bei HRD stehen alternative DNA-Reparaturmechanismen zur Verfügung, die jedoch DNA-Mutationen und Chromosomenaberrationen induzieren und somit zu erheblicher genetischer Instabilität führen. HRD ist eine Folge der Inaktivierung von BRCA-1 oder BRCA-2, kann aber auch durch Defekte im Fanconi-Anämie-Signalweg oder durch die Amplifikation des EMSY-Gens verursacht werden. HRD ist in Brustkrebszellen vorhanden, jedoch nicht in gesunden Zellen von BRCA-1- oder BRCA-2-Mutationsträgern und auch in bis zu 30 % der sporadischen Brustkrebserkrankungen.

Teilnahmeberechtigt sind Patienten unter 60 Jahren mit Brustkrebs mit mittlerem oder hohem Risiko, deren Tumore Anzeichen einer HRD aufweisen und keine HER2/neu-Amplifikation enthalten. Alle Patienten erhalten 3 Kurse einer standardmäßigen präoperativen Chemotherapie mit dosisdichtem Doxorubicin und Cyclophosphamid (ddAC). Patienten mit einem positiven Ansprechen gemäß wiederholter MRT werden randomisiert und erhalten entweder weitere 3 ddAC-Zyklen vor der lokalen Therapie und endokrinen adjuvanten Therapie (Standardarm) oder 1 ddAC-Zyklus, gefolgt von der Entnahme peripherer Blutvorläuferzellen (PBPC). 2 Zyklen IAA mit Cyclophosphamid (3 g/m2), Thiotepa (240 mg/m2) und Carboplatin (800 mg/m2) (experimenteller Arm). IAA wird während eines ein- oder zweitägigen Krankenhausaufenthalts verabreicht, die Phase der Knochenmarkaplasie wird ambulant behandelt und der zweite Kurs wird am 22. Tag des ersten begonnen. Patienten, die nach 3 ddAC-Zyklen laut MRT kein positives Ansprechen erzielen, wird eine Behandlung gemäß dem experimentellen Arm als Salvage-Therapie angeboten.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die pCR-Rate der Brust. Der Phase-II-Teil der Studie wird dazu dienen, die Pathologietests für HRD weiterzuentwickeln und die pCR-Raten von HRD-Brustkrebs sowohl bei konventionellen als auch bei experimentellen Behandlungen abzuschätzen. Der Phase-III-Teil der Studie wird eingeleitet, wenn der HRD-Test ausreichend standardisiert ist, um in einem multizentrischen Umfeld eingesetzt zu werden, und wenn die zu diesem Zeitpunkt gesammelten vorläufigen Informationen weiterhin mit der Annahme übereinstimmen, dass HRD Tumorzellen hochempfindlich macht zur IAA. Wenn Brustkrebs tatsächlich äußerst empfindlich auf IAA reagiert, könnte die pCR-Rate im experimentellen Arm bei luminalen Tumortypen von 10 % auf 30 % und bei basalähnlichen Tumortypen von 50 % auf 80 % ansteigen. Um eine solche Verbesserung des Ansprechens mit einer Leistung von 80 % zu erkennen, müssen 186 Patienten mit HRD in den Phase-III-Teil der Studie einbezogen werden.