Resterende venetrombose og den optimale varighed af lavmolekylært heparin hos kræftpatienter med dyb venetrombose (Cancer-DACUS)

BAGGRUND. I øjeblikket er der ingen konsensus om den optimale varighed af antitrombotisk behandling hos cancerpatienter, der oplever en første episode af dyb venetrombose (DVT) i underekstremiteterne. Nylige retningslinjer foreslår, at patienter med aktiv cancer, der lider af DVT i underekstremiteterne, bør behandles i mindst seks måneder med lavmolekylært heparin (LMWH). Men selvom den nuværende ordning for fastsættelse af varigheden af ​​LMWH og/eller orale antikoagulantia (OA) er baseret på karakteren af ​​indeks DVT (idiopatisk eller provokeret), begynder nogle nye data at vælge andre parametre for at individualisere denne beslutning. Brugen af ​​D-dimer har vist sig at være effektiv til at vælge OA-varighed, men denne information er kun gyldig for ikke-kræftpatienter med idiopatisk DVT. Desuden virker D-dimer ikke pålidelig hos patienter med kroniske lidelser (såsom cancer).

For nylig har tilstedeværelsen af ​​en resterende venetrombose (RVT) vist sig at være forbundet med en øget risiko for recidiv (selv i det kontralaterale ben eller andre venøse steder), og det kan etablere den optimale varighed af antikoagulant. Sådan information er imidlertid ikke til stede hos cancerpatienter, en population, der anses for at have høj risiko for tilbagevendende trombose. For at teste denne hypotese planlagde vi et randomiseret studie i cancerpatienter med en første episode af symptomatisk idiopatisk eller provokeret DVT behandlet med LMWH i 6 måneder. Patienter uden RVT vil ikke fortsætte antikoagulering (gruppe B), hvorimod patienter med RVT vil blive randomiseret til enten at stoppe (gruppe A2) eller fortsætte med heparin (gruppe A1).

METODER Undersøg patienter. Kræftpatienter med en første episode af dokumenteret uprovokeret og provokeret proksimal DVT vil være berettiget til undersøgelsen, hvis de havde gennemført 6 måneders LMWH (ved terapeutisk dosering i den første måned, derefter reduceret dosis med 25 % i de resterende 5 måneder). Provokerede DVT'er er defineret som trombotiske episoder forbundet med graviditet eller barseltid, nylige (dvs. inden for tre måneder) brud eller gipsafstøbning af et ben, immobilisering med sengeleje i tre på hinanden følgende dage og operation med generel anæstesi, der varer længere end 30 minutter. Uprovokerede DVT'er er defineret som trombotiske episoder, der er opstået i tilsyneladende fravær af anden risikofaktor end cancer. Patienter med kendt trombofili, alvorlig leversygdom, nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min.) eller dem, der boede for langt fra centrum, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Undersøgelsen skal godkendes af de institutionelle bedømmelsesudvalg for alle deltagende centre. Alle tilmeldte patienter vil give skriftligt informeret samtykke.

STUDERE DESIGN. Dette er et multicenter prospektivt studie i cancerpatienter med en første episode af symptomatisk (enten provokeret eller idiopatisk) proksimal DVT detekteret ved Compression UltraSonography (C-US) og modtaget LMWH i 6 måneder. På dette tidspunkt skal forsøgspersoner, der har accepteret at deltage i undersøgelsen, have en fysisk undersøgelse for at vurdere de kliniske grundtilstande og for at udelukke kontraindikationer. C-US af det proksimale dybe venesystem i begge ben vil blive udført, måling af diametrene af enhver påviselig trombe i den almindelige femorale vene (CFV) og popliteale vener (PV). Billeder vil kun blive taget i tværgående snit. Lumen-komprimerbarheden vil derefter blive evalueret på CFV og PV ved forsigtigt tryk af sonden, som tidligere beskrevet. Kort fortalt måles og registreres venesegmentets større og mindre diametre før og efter kompression. C-US fund bedømmes som "fravær af RVT", når resterende trombe optog, ved maksimal kompressibilitet, mindre end 40 % af veneområdet. Patienter uden RVT vil ikke fortsætte med antikoagulering, hvorimod patienter med RVT vil blive randomiseret til enten at stoppe eller fortsætte med LMWH i yderligere 6 måneder. En forskellig randomiseringssekvens for hvert forskelligt undersøgelsessted er computergenereret og indkapslet i et randomiseringscomputerprogram. Sekvenserne er afbalanceret af blokke af ti.

STUDIERESULTATER OG OPFØLGNING. Fra opgavebesøget vil patienterne blive fulgt op i mindst et år efter LMWH-seponering; i opfølgningsperioden vil patienterne blive kontaktet af de kliniske centre hver 3. måned. C-US vil kun blive udført, når der er mistanke om tilbagevendende symptomatisk DVT. Undersøgelsesresultatet er sammensat af bekræftet tilbagevendende venøs tromboemboli (inklusive DVT og/eller fatal eller ikke-dødelig lungeemboli) og større blødningshændelser fra DVT-indekset til den sidste dag af opfølgningen. I tilfælde af mistanke om DVT-gentagelse vil resultaterne af C-US blive sammenlignet med den tidligere undersøgelse. En diagnose af tilbagevendende venøs trombose stilles, hvis et tidligere fuldt komprimerbart segment (kontralateralt eller ipsilateralt) blev inkompressibelt. I fravær af en tidligere normal C-US diagnosticeres DVT-tilbagefald, hvis en tidligere ikke-okklusiv trombe skiftede til okklusiv trombe, forudsat at veneområdet før kompressionen var steget med mere end 50 %); i ubestemte tilfælde vil der blive udført kontrastvenografi. Hos patienter med mistanke om lungeemboli er diagnosticering af recidiv baseret på objektive algoritmer ved brug af klinisk sandsynlighed, ventilation-perfusion lungescanning/helical computertomografi, C-US og/eller D-dimer hvis indiceret. Diagnosen klinisk relevant blødning vil blive stillet i tilfælde af fald i hæmoglobinniveauer > 2,0 gr/dl, retroperitoneal, intrakraniel eller livstruende. Patienter vil blive bedt om at kontakte det kliniske center straks, hvis der udvikles symptomer, der tyder på venøs tromboemboli eller blødning. Alle formodede udfaldsbegivenheder og alle dødsfald vil blive evalueret af en central bedømmelseskomité, hvis medlemmer var uvidende om emnets navn, indskrivningscentret, C-US-resultaterne og den tildelte gruppe.

STATISTISK ANALYSE. Prøvestørrelsen er blevet beregnet ved at overveje, for gruppen med dårligst prognose (det være sig A1, eller A2 eller B) en forekomst af tilbagevendende venøs tromboembolisme på 20 % og en procentdel af komplikationer på 5 % i gruppen med den bedste prognose. . En samlet stikprøvestørrelse på 300 patienter (100 for hver undersøgelsesgruppe) er blevet beregnet til at nå en styrke på 80 % for at dokumentere en forskel på mindst 15 % i mindst én af de forskellige head-to-head sammenligninger ved at bruge Bonferroni metode til at fordele type I fejl (0,05) blandt flere sammenligninger. Der er planlagt en interimanalyse efter inklusion af 200 patienter. Chi square testen og 95 % konfidensintervaller vil blive brugt til at evaluere forskellen i tilbagevenden af ​​VTE eller blødning mellem grupperne. En multivariabel analyse med logistisk regressionsmodel vil blive udført for at identificere risikofaktorer, der kan forudsige for tilbagefald af VTE. Modellen for logistisk regression vil blive anvendt for begge mulige kategorier af patienter, dem med idiopatisk eller postoperativ DVT. Den planlagte varighed af tilmeldingsfasen er 3 år.