Resztkowa zakrzepica żył i optymalny czas trwania heparyny drobnocząsteczkowej u chorych na raka z zakrzepicą żył głębokich (Cancer-DACUS)

TŁO. Obecnie nie ma zgody co do optymalnego czasu trwania leczenia przeciwzakrzepowego u chorych na nowotwory, u których wystąpił pierwszy epizod zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych. Najnowsze wytyczne sugerują, że pacjenci z czynną chorobą nowotworową, u których występuje ZŻG kończyn dolnych, powinni być leczeni przez co najmniej 6 miesięcy heparyną drobnocząsteczkową (LMWH). Jednakże, chociaż obecny schemat ustalania czasu trwania LMWH i/lub doustnych antykoagulantów (OA) opiera się na naturze wskaźnika DVT (idiopatyczna lub prowokowana), niektóre nowe dane zaczynają wybierać inne parametry w celu zindywidualizowania tej decyzji. Udowodniono, że stosowanie D-dimerów jest skuteczne w wyborze czasu trwania choroby zwyrodnieniowej stawów, ale ta informacja dotyczy tylko pacjentów bez raka z idiopatyczną ZŻG. Ponadto D-dimer nie wydaje się wiarygodny u pacjentów z chorobami przewlekłymi (takimi jak rak).

Ostatnio stwierdzono, że obecność resztkowej zakrzepicy żył (RVT) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu (nawet w przeciwległej odnodze lub innych miejscach żylnych) i może ustalić optymalny czas trwania antykoagulantu. Jednak takich informacji nie ma u pacjentów z rakiem, populacji uważanej za grupę wysokiego ryzyka nawracającej zakrzepicy. Aby przetestować tę hipotezę, zaplanowaliśmy randomizowane badanie u pacjentów z rakiem z pierwszym epizodem objawowej idiopatycznej lub prowokowanej ZŻG leczonych LMWH przez 6 miesięcy. Pacjenci bez RVT nie będą kontynuować leczenia przeciwzakrzepowego (grupa B), podczas gdy pacjenci z RVT zostaną losowo przydzieleni do przerwania leczenia (grupa A2) lub kontynuowania leczenia heparyną (grupa A1).

METODY Badanie pacjentów. Chorzy na nowotwory z pierwszym epizodem udokumentowanej niesprowokowanej i sprowokowanej proksymalnej DVT będą kwalifikować się do badania, jeśli ukończyli 6-miesięczną LMWH (w dawce terapeutycznej przez pierwszy miesiąc, następnie dawkę zmniejszono o 25% przez pozostałe 5 miesięcy). Prowokowane DVT definiuje się jako epizody zakrzepowe związane z ciążą lub połogiem, niedawne (tj. w ciągu trzech miesięcy) złamania lub opatrunku gipsowego nogi, unieruchomienia z unieruchomieniem w łóżku przez trzy kolejne dni oraz operacji w znieczuleniu ogólnym trwającym dłużej niż 30 minut. Niesprowokowane ZŻG definiuje się jako epizody zakrzepowe, które wystąpiły przy widocznym braku czynnika ryzyka innego niż rak. Pacjenci ze stwierdzoną trombofilią, ciężką chorobą wątroby, niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) lub mieszkający zbyt daleko od ośrodka zostaną wykluczeni z badania. Badanie musi zostać zatwierdzone przez instytucjonalne komisje rewizyjne wszystkich uczestniczących ośrodków. Wszyscy zapisani pacjenci przedstawią pisemną świadomą zgodę.

PROJEKT BADANIA. Jest to wieloośrodkowe badanie prospektywne u pacjentów z chorobą nowotworową z pierwszym epizodem objawowej (sprowokowanej lub idiopatycznej) proksymalnej ZŻG wykrytej za pomocą ultrasonografii uciskowej (C-US) i otrzymujących LMWH przez 6 miesięcy. W tym czasie osoby, które wyraziły zgodę na udział w badaniu, poddawane są badaniu przedmiotowemu w celu oceny wyjściowego stanu klinicznego i wykluczenia przeciwwskazań. Wykonane zostanie C-US proksymalnego układu żył głębokich w obu nogach, mierząc średnice każdej wykrywalnej skrzepliny w żyle udowej wspólnej (CFV) i żyłach podkolanowych (PV). Obrazy zostaną uzyskane tylko w przekroju poprzecznym. Ściśliwość światła zostanie następnie oceniona na CFV i PV przez delikatny nacisk sondy, jak opisano wcześniej. Pokrótce, mierzy się i rejestruje większą i mniejszą średnicę segmentu żyły przed i po ucisku. Wyniki C-US są oceniane jako „brak RVT”, gdy resztkowa skrzeplina zajmuje, przy maksymalnej ściśliwości, mniej niż 40% powierzchni żyły. Pacjenci bez RVT nie będą kontynuować leczenia przeciwzakrzepowego, podczas gdy pacjenci z RVT zostaną losowo przydzieleni do grupy, w której przerwane zostaną lub będą kontynuowane HDCz przez dodatkowe 6 miesięcy. Inna sekwencja randomizacji dla każdego innego miejsca badania jest generowana komputerowo i umieszczana w programie komputerowym do randomizacji. Sekwencje są równoważone blokami po dziesięć.

WYNIKI BADANIA I KONTROLA. Od wizyty kontrolnej pacjenci będą obserwowani przez co najmniej rok po odstawieniu LMWH; w okresie obserwacji pacjenci będą kontaktować się z ośrodkami klinicznymi co 3 miesiące. C-US będzie wykonywane tylko wtedy, gdy podejrzewa się nawracającą objawową DVT. Na wynik badania składa się potwierdzona nawracająca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym ZŻG i/lub zatorowość płucna zakończona lub niezakończona zgonem) oraz poważne krwawienia od wskaźnika DVT do ostatniego dnia obserwacji. W przypadku podejrzenia nawrotu ZŻG wyniki C-US będą porównywane z poprzednim badaniem. Rozpoznanie nawracającej zakrzepicy żylnej stawia się, jeśli wcześniej w pełni ściśliwy segment (kontralateralny lub ipsilateralny) stał się nieściśliwy. W przypadku braku wcześniejszego prawidłowego C-US, nawrót DVT rozpoznaje się, jeśli wcześniej nieokluzyjna skrzeplina zmieniła się w skrzeplinę okluzyjną, pod warunkiem, że obszar żyły przed uciskiem zwiększył się o ponad 50%; w nieustalonych przypadkach zostanie wykonana flebografia z kontrastem. U pacjentów z podejrzeniem zatorowości płucnej rozpoznanie nawrotu opiera się na obiektywnych algorytmach wykorzystujących prawdopodobieństwo kliniczne, scyntygrafię wentylacyjno-perfuzyjną płuc/spiralną tomografię komputerową, C-US i/lub D-dimer, jeśli istnieją wskazania. Rozpoznanie klinicznie istotnego krwotoku stawia się w przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny > 2,0 gr/dl, zaotrzewnowego, wewnątrzczaszkowego lub zagrażającego życiu. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby natychmiast skontaktowali się z ośrodkiem klinicznym, jeśli wystąpią objawy sugerujące żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub krwawienie. Wszystkie podejrzewane zdarzenia końcowe i wszystkie zgony zostaną ocenione przez centralną komisję orzekającą, której członkowie nie znali nazwy podmiotu, centrum rejestracji, ustaleń C-US i przydzielonej grupy.

ANALIZA STATYSTYCZNA. Liczebność próby obliczono biorąc pod uwagę, że dla grupy z najgorszym rokowaniem (A1, A2 lub B) częstość występowania nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosi 20%, a odsetek powikłań 5% w grupie z najlepszym rokowaniem . Ogólna wielkość próby 300 pacjentów (100 dla każdej grupy badawczej) została obliczona tak, aby osiągnąć moc 80%, aby udokumentować różnicę co najmniej 15% w co najmniej jednym z różnych bezpośrednich porównań, używając Bonferroniego metoda rozkładu błędu typu I (0,05) wśród wielokrotnych porównań. Analiza tymczasowa jest planowana po włączeniu 200 pacjentów. Test chi-kwadrat i 95% przedziały ufności zostaną wykorzystane do oceny różnicy w nawrocie ŻChZZ lub krwawienia między grupami. Przeprowadzona zostanie analiza wielowymiarowa z modelem regresji logistycznej w celu zidentyfikowania czynników ryzyka predykcyjnych nawrotu ŻChZZ. Model regresji logistycznej zostanie zastosowany dla obu możliwych kategorii pacjentów, z idiopatyczną lub pooperacyjną ZŻG. Planowany czas trwania fazy rekrutacji to 3 lata.